大狗为何寿命更短？分子层面有新解

同样是狗，大丹犬能活到10岁就算运气不错，吉娃娃却可能庆祝自己的20岁生日。体型越大寿命越短，这个规律养狗的人多少都听说过，但为什么，一直是个谜。

现在，一项新研究把线索指向了分子层面。研究显示，大型犬的细胞可能老得更快，原因与DNA上的一些化学变化有关——这些变化会让潜在有害的“跳跃基因”在基因组里乱跑。

这项研究发表在10月8日的《科学》杂志上。未参与研究的匈牙利厄特沃什·罗兰大学动物行为研究员博尔巴拉·图尔昌对《自然》表示，这项工作“很吸引人”，“它为我们也在行为层面观察到的东西提供了分子背景”。

研究数据来自“狗衰老项目”。这是一个公民科学计划，参与项目的狗主人和兽医会定期分享狗狗的健康、行为、环境和身体活动信息。该项目成立于2014年，目前已招募约5.5万只不同品种的犬类伙伴。

科学家分析了894只宠物狗的DNA，涵盖多个品种和体型。他们重点看的是一种叫“甲基”的化学标签——DNA上的化学标记，常被科学家用作衰老的生物学标志。甲基属于表观基因组的一部分，它调控基因活性，决定哪些基因被打开或关闭，但不改变底层的遗传密码。饮食、运动、压力和污染物等因素都可能改变表观基因组。

研究团队还分析了详细的人口统计和遗传信息。利用DNA甲基化模式与时间年龄之间的相关性，他们开发出一个“分子钟”，可以根据表观基因组预测狗的年龄，中位误差不到一年。

分析显示，大型犬积累与衰老相关的表观遗传变化的速度往往比小型犬更快；公狗积累这些修饰的速度也往往快于母狗，即使它们在年幼时就已绝育。换句话说，大型犬和公狗都表现出分子衰老加速的迹象。研究还发现，生物学年龄大于时间年龄的狗，早逝风险更高。

在大型犬身上，这种更快的分子衰老轨迹似乎与“跳跃基因”有关。跳跃基因也叫转座元件，是能在基因组中从一个位置移动到另一个位置的DNA序列。这些“流氓”序列可能干扰正常基因功能，引发多种健康问题，以及炎症和衰老。

甲基有助于把跳跃基因固定在原位。研究提示，大型犬在衰老过程中往往更快地丢失这些甲基，这可能让跳跃基因更容易到处跳动，破坏基因功能。

研究共同作者、亚利桑那州立大学基因组学家诺亚·斯奈德-马克勒对路透社说：“大型犬血液中显示出移动更快的DNA甲基化衰老特征，而且这种加速在基因组中通常帮助让‘跳跃基因’保持安静的部分尤其强烈。”在这类犬身上，“这些区域的甲基化似乎随着年龄增长侵蚀得更快，就好像基因组正在失去一些胶带或夹子，而这些胶带或夹子本来是用来压制这些移动元件的。”

斯奈德-马克勒补充说，人类可能无意中把大型犬推上了分子衰老加速的道路。通过培育狗快速生长并达到大型成年体型，我们可能不知不觉地缩短了它们的寿命。

他对《生活科学》说：“它们的身体必须在真正快速的生长和维持之间做权衡，而不是投资于免疫系统和生物体的完整性。”他同时表示，目前这只是一个假说。

至于公狗，研究提示X性染色体上的表观遗传变化可能驱动了它们分子衰老的加速。公狗通常只有一条X染色体，母狗通常有两条——研究人员认为，多出来的那条可能帮助母狗抵御一些与衰老相关的表观遗传变化。

研究共同作者、现就职于北卡罗来纳大学教堂山分校的生物学家布里安娜·麦考伊在一份声明中说：“这是一个意想不到的结果。它挑战了我们对X染色体如何被调控的一些假设，也凸显了表观遗传衰老的复杂性。”

斯奈德-马克勒对路透社表示，雄性和雌性之间的分子衰老差异，似乎与大型犬和小型犬之间的衰老相关差异不同，他认为这是“一种需要后续研究的独立生物学，而不是同一机制换了层伪装”。

此外，虽然研究发现了DNA甲基化模式与狗长寿之间的关联，但并未确定这些模式是否或如何导致衰老。研究人员希望以这篇论文为起点，进一步了解犬类DNA甲基化与衰老之间的关系。

往前看，这些发现有朝一日可能带来帮助延长大型犬寿命的进展。斯奈德-马克勒对路透社说，“可能有一些过程我们可以测量、随时间追踪，并可能在疾病出现之前加以修改”。不过，即使科学家找到减缓分子衰老的方法，也不会是一劳永逸的解决方案。他指出，大型犬仍然面临可能影响其寿命的品种特有风险。

更长远来看，这项研究甚至可能对人类衰老有启示。但就目前而言，甲基化变化可能更像皱纹——它是某人正在变老的证据，而不是衰老的根本原因。

未参与研究的英国牛津大学生物学家特雷·伊德克对《自然》说：“皱纹当然是衰老的诊断标志。治愈皱纹是笔大生意。但那能治愈衰老吗？大概不能。”