Oncogene｜王国文团队揭示KIFC1驱动肺癌骨转移的新机制

骨转移是肺癌进展过程中常见且棘手的临床问题，约30%–40%的非小细胞肺癌患者在病程中发生骨转移，可伴随骨痛、病理性骨折及脊髓压迫，显著影响生活质量与预后【1-2】。正常骨组织依靠成骨与破骨活动维持动态平衡，而肿瘤细胞进入骨组织后，可促进破骨细胞活化并干扰成骨过程，造成骨稳态失衡【3】。骨吸收进一步释放TGF-β等生长因子，形成肿瘤生长与骨破坏相互促进的恶性循环【4】。现有骨靶向药物虽能减少骨相关事件，但仍难以充分阻断骨转移进展【5】。因此，解析连接肿瘤细胞骨趋向性与骨微环境重塑的上游机制，是寻找新干预靶点的重要基础，也为探索KIFC1介导的RUNX2核定位及下游TGF-β信号提供了研究切入点。

近日，天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科王国文团队在 Oncogene期刊发表题为KIFC1 engages RUNX2/TGF-β signaling to promote lung cancer bone metastasis via disrupting bone homeostasis的研究论文。该研究揭示驱动蛋白家族成员KIFC1通过依赖马达活性、微管及核输入机制的过程，促进RUNX2核内积累，继而激活TGFB1转录及TGF-β1/SMAD3信号，增强肺癌细胞的骨趋向性，并推动破骨细胞形成、抑制成骨分化；敲低RUNX2或抑制SMAD3能够减轻这一过程，为探索肺癌骨转移干预策略提供了实验依据。

首先，研究团队对肺癌原发灶及配对骨转移灶进行RNA测序，并整合TCGA肺腺癌与肺鳞癌数据筛选候选分子，发现KIFC1在骨转移灶中明显上调。临床组织验证显示，骨转移病灶中的KIFC1表达高于原发肿瘤及癌旁组织，公共队列分析则提示其高表达与较短的无骨转移生存期相关。随后，团队分别建立胫骨髓腔接种模型和心内注射模型：敲低KIFC1不仅降低骨内肿瘤负荷，还减少破骨细胞积聚、减轻骨小梁破坏；在心内注射模型中，KIFC1敲低进一步降低骨转移负荷并延长无骨转移生存期，支持KIFC1参与肿瘤细胞经循环播散后的骨转移建立，以及骨内病灶的后续生长与骨破坏。

随后，研究团队在H1299和A549肺癌细胞中调控KIFC1表达，解析其对骨趋向性和骨重塑的影响。趋化迁移与黏附实验显示，KIFC1过表达增强肺癌细胞向成骨样MG-63细胞迁移和黏附的能力，并提高其在离体骨组织中的定植及后续生长能力；敲低KIFC1则产生相反作用。分子检测发现，KIFC1上调骨归巢相关分子CXCR4和OPN，补回二者能够部分恢复KIFC1敲低后受损的迁移与黏附能力。同时，KIFC1提高RANKL表达及RANKL/OPG比值，其高表达肺癌细胞的条件培养基能够促进破骨细胞前体迁移与破骨细胞分化，并抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化，说明KIFC1同时增强肿瘤细胞的骨趋向性，并推动骨微环境向“破骨增强、成骨受抑”的状态转变。

为寻找这一作用背后的分子机制，团队采用免疫沉淀联合质谱筛选KIFC1相关蛋白，并结合公共数据库及临床组织分析，将RUNX2确定为重点候选分子。RUNX2在骨转移灶中表达升高，并与KIFC1表达呈正相关。免疫共沉淀支持二者存在相互作用，免疫荧光显示二者在细胞核中共定位；截短体实验进一步将关键相互作用区域定位于KIFC1的C端马达结构域和RUNX2的Runt结构域。在此基础上，研究者发现KIFC1过表达能够提高RUNX2的核内积累，而破坏微管或抑制importin介导的核输入，则削弱这一效应，并减轻相应的促破骨、抑成骨表型。

进一步，团队构建马达功能缺陷突变体KIFC1-N593K，以区分蛋白结合与马达功能的作用。结果显示，该突变体仍保留与RUNX2的结合能力，却无法像野生型KIFC1一样有效恢复RUNX2的核内积累，也不能恢复KIFC1缺失后减弱的促破骨、抑成骨作用。这一结果表明，仅与RUNX2结合不足以产生下游表型，KIFC1的马达活性同样不可缺少，将细胞内运输功能与骨微环境重塑直接联系起来。

在下游信号层面，KIFC1提高TGFB1转录及TGF-β1分泌，并优先增强SMAD3磷酸化。启动子预测、荧光素酶报告及ChIP-qPCR实验进一步证实，RUNX2能够结合TGFB1启动子并促进其转录，明确了TGFB1作为RUNX2直接转录靶基因的关系。在KIFC1过表达背景下，敲低RUNX2或使用SMAD3抑制剂SIS3，均能减弱破骨细胞形成、恢复部分成骨分化能力，并降低CXCR4、OPN和RANKL的上调；反向补回RUNX2则能够恢复KIFC1敲低后受抑的相关信号及表型。由此，研究建立了“KIFC1马达功能—RUNX2核内积累—TGFB1转录激活—TGF-β1/SMAD3信号增强”的调控链条。

在体内验证层面，研究团队采用心内注射模型，观察阻断RUNX2或SMAD3能否减轻KIFC1驱动的骨转移。结果显示，KIFC1过表达增加骨转移负荷、缩短无骨转移生存期，并造成骨形成标志物PINP降低、骨吸收标志物CTX升高。敲低RUNX2或给予SIS3干预后，骨转移负荷与破骨细胞积聚减少，骨小梁结构及骨代谢指标得到改善，无骨转移生存期延长，进一步支持该信号轴在KIFC1介导的溶骨性骨转移中发挥重要作用。

综上所述，本研究将肿瘤细胞内的马达蛋白功能、转录因子核定位与骨微环境重塑联系起来，揭示KIFC1通过促进RUNX2核内积累，启动TGF-β1/SMAD3信号，同时增强肺癌细胞的骨趋向性并打破骨稳态。 这一发现拓展了对KIFC1生物学功能的认识，也为探索肺癌骨转移的上游干预靶点提供了机制依据。目前，相关证据主要来自细胞实验及动物模型，仍需进一步解析活细胞中的运输过程，在更大临床队列中验证其意义，并评估药理性抑制KIFC1的有效性与安全性。

冯巾晏、赵清乾和汪金武为论文共同第一作者，韩秀鑫、张超和王国文为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03998-0

制版人：十一

参考文献

1. Minuti G, Pasqualini G, Avancini A, Giaj-Levra N, Colonese F, Di Federico A, et al. Bone metastases in NSCLC: modern paradigms in management and supportive care. Cancer Treat Rev. 2026;142:103051.

2. Del Conte A, De Carlo E, Bertoli E, Stanzione B, Revelant A, Bertola M, et al. Bone metastasis and immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer (NSCLC): microenvironment and possible clinical implications. Int J Mol Sci. 2022;23:6832.

3. Jin L, Shao Z, Ye Z, Li B. Osteoblasts in bone metastasis: key players in the tumor microenvironment and therapeutic targets. BiochimBiophysActa Rev Cancer. 2025;1880(5):189435.

4. Li Y, Liu F, Cai Q, Deng L, Ouyang Q, Zhang XHF, et al. Invasion and metastasis in cancer: molecular insights and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2025;10:57.

5. Xue M, Ma L, Zhang P, Yang H, Wang Z. New insights into non-small cell lung cancer bone metastasis: mechanisms and therapies. Int J Biol Sci. 2024;20(14):5747-63.

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