上海
染色质高级结构在参与细胞身份维持的同时，也可能成为细胞命运重编程的关键壁垒，如何借助小分子调控这一结构屏障，是化 学重编程领域的重要问题。近年来，甲基供体抑制剂小分子在类全能干细胞重编程领域具有广泛应用，然而，甲基代谢调节细胞命运的具体机制以及染色质结构重塑在该过程中的潜在贡献尚待进一步解析。
近日，北京大学李程/邓宏魁/徐君/师明磊团队联合解放军总医院第九医学中心陈河兵研究团队，在Cell Reports杂志发表题为Methyl-donor inhibitors relax 3D genome structures to promote totipotent reprogramming的研究论文。该研究基于小鼠全能潜能干细胞（Totipotent potential stem，TPS）诱导体系，收集并整合分析了包括转录组、表观组、三维基因组和蛋白质组在内的多维度数据信息，系统揭示了甲基供体抑制剂促进类全能干细胞重编程的调控机制，为理解甲基代谢调节细胞命运提供了新视角。
研究团队在小鼠TPS细胞诱导体系CPEC中加入甲基供体抑制剂DZNep或ADOX，发现两者均可提高多潜能胚胎干细胞向全能性状态重编程的效率。甲基供体抑制剂处理导致MERVL阳性细胞比例增加，经典多能性标志基因表达下调；胚胎嵌合实验显示，细胞对胚胎及胚外组织的贡献比例增加，支持其双向发育潜能的提升。与此同时，全基因组DNA甲基化分析发现，原本甲基化程度较高的区域发生更明显的去甲基化，导致全局低甲基化；相应的，ATAC-seq数据分析显示染色质可及性提高，提示可能存在染色质高级结构的重塑。
随后研究团队利用Micro-C技术绘制三维基因组图谱。结果显示，甲基供体抑制剂导致染色质高级结构变得“松散”，主要表现为A/B区室的区室化减弱，拓扑相关结构域（TAD）内部相互作用及边界绝缘强度降低，染色质loop信号也随之减弱；并且染色质结构变化区域分布有大量与胚胎发育、细胞命运决定相关的基因。与表观数据整合分析的结果显示，DNA去甲基化与染色质结构重塑存在强相关性，但经典染色质结构蛋白CTCF在该过程中的贡献十分有限，提示这一结构重塑主要通过CTCF非依赖的机制调控。通过研究团队自主研发的核组分分离质谱（Nuclear extraction-Mass spectrometry，Nuc-MS）技术进一步发现，DNA甲基化相关蛋白DNMT1、UHRF1在染色质上的结合显著降低；部分MECP2蛋白从染色质组分转移至核质中。相比之下，组蛋白甲基化及相关蛋白的变化较为有限。以上结果提示，DNA甲基化及其相关蛋白参与连接甲基供体代谢调节与染色质高级结构重编程。
图. 甲基供体抑制剂促进小鼠类全能胚胎干细胞重编程的机制模型
综上，该研究提出了一个甲基供体抑制剂促进小鼠类全能胚胎干细胞重编程的机制模型，通过调节甲基供体代谢，降低全局DNA甲基化及其相关蛋白在染色质上的结合，进而影响染色质高级结构的组织，降低细胞命运重编程的结构壁垒，将“甲基代谢-表观修饰-染色质构象-细胞命运”串联起来，为细胞命运精准调控以及再生医学领域提供了新的视角与可实践的操控手段。
北京大学生命科学学院李程研究员、邓宏魁教授、北京大学基础医学院徐君研究员、师明磊研究员、解放军总医院第九医学中心陈河兵副研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院杨天畅、军事医学研究院李林城、北京大学基础医学院赵晶薷博士、北京大学生命科学学院程若琦为论文共同第一作者。北京大学生命科学学院齐月尧、卜一凡参与了课题研究。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118048
制版人：十一
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