重磅综述！山东省肿瘤医院孟祥姣/于金明团队系统阐述非小细胞肺癌靶向治疗进入“精准分层”新时代

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近日，山东省肿瘤医院孟祥姣/于金明团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice”的重磅综述：系统梳理了非小细胞肺癌（NSCLC）中十余种驱动基因突变对应的靶向治疗策略，覆盖从一线治疗到耐药管理、从颅外病灶到脑转移的全链条临床决策，并提出“基于突变类型和耐药机制的个体化序贯治疗”将成为未来精准肺癌管理的核心范式。

驱动基因阳性NSCLC中靶向药物发展的历史与关键事件

从“一把钥匙”到“一串钥匙”：靶向治疗进入多基因时代

MET靶向药物的作用机制

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占85%。约60%的非鳞状NSCLC患者携带可靶向的驱动基因突变。亚洲人群与西方人群的突变谱存在显著差异——亚洲患者的EGFR突变率更高，而KRAS G12C突变率较低。

靶向治疗已彻底改变了携带驱动基因改变的NSCLC患者的治疗格局，但目前仍面临三大核心挑战：如何为患者选择最合适的个体化药物、如何应对TKI耐药的出现、以及如何有效管理中枢神经系统（CNS）进展。截至目前，已有超过30种靶向药物获得美国FDA批准上市。综述以六大表格系统呈现了各类靶向药物在临床试验中的全身和颅内疗效数据，为临床医生提供了直观的用药参考。

KRAS G12C抑制剂的作用机制

三代TKI同台竞技：EGFR突变治疗走向精细化

HER2靶向药物的作用机制

EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因变异，在肺腺癌中检出率为10%-44%。携带EGFR敏感突变的IV期或复发转移性NSCLC患者中，初诊时脑转移发生率高达24.4%-31%。

第三代EGFR TKI已成为主流选择。奥希替尼在FLAURA研究中展现了优于一代TKI的总缓解率和CNS总缓解率，并将CNS进展率从15%降至6%。阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼等国产创新药同样表现亮眼——拉泽替尼在基线脑转移患者中实现了94.4%的CNS总缓解率，伏美替尼在一线治疗中将中位无进展生存期（mPFS）延长至20.8个月。

第四代EGFR TKI正在路上。针对三代TKI耐药后出现的C797S突变，BLU-945、BBT-176等药物已进入临床试验阶段，尽管部分药物因临床数据不理想而终止开发，但JIN-A02、H002等多个候选药物仍在积极推进中。

联合治疗策略正在改写一线治疗标准。FLAURA2研究首次证实奥希替尼联合化疗优于奥希替尼单药，MARIPOSA研究则表明埃万妥单抗联合拉泽替尼的疗效优于奥希替尼——联合组mPFS达23.7个月，而奥希替尼组为16.6个月。不过，联合治疗的不良事件发生率也相应升高，需要临床医生在疗效与安全性之间审慎权衡。

罕见突变不再“罕见”：精准医疗覆盖每一类患者

EGFR突变促进转移的机制

文章用大量篇幅探讨了ROS1融合、MET外显子14跳跃突变、KRAS G12C突变、BRAF V600E突变、RET融合、HER2突变、NTRK融合和NRG1融合等相对少见但日益重要的驱动基因变异。

KRAS G12C一度被称为“不可成药靶点”，但索托拉西布和阿达格拉西布的成功打破了这一魔咒。值得关注的是，氟泽拉西布联合西妥昔单抗的一线治疗方案在KROCUS研究中取得了80%的总缓解率和100%的疾病控制率，且皮疹为主要不良事件而非肝酶升高，安全性优势明显。

MET外显子14跳跃突变的治疗正在快速发展。赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼等国产药物均展现出良好疗效。新型EGFR/MET双特异性抗体MCLA-129和CKD-702在MET TKI初治和耐药患者中均有效。

HER2突变方面，德曲妥珠单抗（T-DXd）已在超过40个国家和地区获批，成为全球首个专门针对HER2突变晚期NSCLC的靶向疗法。新型小分子TKI宗格替尼在Beamion LUNG-1研究中取得了71%的总缓解率。

耐药机制全面解码：从“被动应对”到“主动出击”

EGFR在NSCLC中的原发性和继发性耐药机制

靶向治疗耐药是不可避免的临床挑战。文章系统阐述了原发性耐药和继发性耐药的分子机制，并提出了相应的克服策略。

• 原发性耐药方面，EGFR和HER2的外显子20插入突变因改变药物结合口袋而对常规TKI不敏感。共存的MET扩增、PIK3CA突变、TP53突变以及BIM缺失多态性均可导致内在耐药。

• 继发性耐药机制可分为三类：靶点依赖性机制（如EGFR T790M/C797S、ALK G1202R等二次突变）、旁路信号通路激活（如MET扩增、HER2激活、KRAS突变等）和组织学表型转化。

针对不同耐药机制，综述提出了具体的治疗策略。对于MET扩增导致的EGFR TKI耐药，特泊替尼联合吉非替尼或奥希替尼已显示出显著临床获益。SAVANNAH研究进一步明确了MET IHC90+和/或FISH10+状态是预测联合治疗获益的生物标志物。

ALK和ROS1在NSCLC中的原发性和继发性耐药机制

未来方向：人工智能助力精准检测

文章最后指出，未来的研究方向包括：共突变背景下的治疗策略优化、转移灶异质性的深入解析、以及人工智能辅助基因检测和生物标志物开发的临床应用。随着靶向药物的不断涌现和耐药机制的逐步阐明，NSCLC的治疗已从“一刀切”走向“量身定制”，基于液体活检的动态监测、基于耐药机制的精准序贯治疗、以及基于人工智能的多模态决策支持，将成为推动这一领域持续进步的三驾马车。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02689-2