“分子捕手”藤田诚：给原子造“笼子”，让化学界从此告别“开盲盒”

在化学家的世界里，最痛苦的事莫过于合成出了某种神奇分子，却因为无法结晶而永远见不到它的真容。这种感觉，就像是听到了天籁之音，却无法捕捉到曲谱。

但在东京大学，有一位被称为“分子捕手”的大师，他用氮原子和钯离子编织出精巧的“囚笼”，让那些生性自由、永不结晶的分子乖乖落网并定格。他，就是诺贝尔化学奖的超级热门人选——藤田诚（Makoto Fujita）。

1

从“乱点鸳鸯”到“建筑大师”：

自组装的艺术

在普通人眼中，实验室的成果往往是一支支五颜六色的试剂；但在化学家的逻辑里，如果不能确定分子的三维空间结构，一切合成都像是“盲人摸象”。

想要看清一个分子的原子排列，最权威的手段是单晶 X 射线衍射（XRD）。这就像是给分子拍一张高清的原子级“证件照”。但这张照片有一个极其苛刻的前置条件：分子必须排成整齐的队列，长成完美的“晶体”。 尴尬的是，大自然中许多极具潜力的天然药物、香精或油脂，性格极其“散漫”。它们在常温下往往呈液态，或者像乱麻一样堆在一起，无论实验员如何尝试更换溶剂、调整温度，大部分分子仍旧无法完美结晶。

正是在这种背景下，藤田诚教授用一种全新的思路打破了传统化学中结晶的问题：既然用各种分子间作用力将原子锁在一起不行，为什么不让分子自己动——通过构建一个个“格子间”，让分子排队坐好。

藤田诚教授意识到，如果想让分子自发排布结晶，就像自然界中病毒的外壳蛋白、蛋白质通过自组装拼装成完美的几何体一样，要实现这一过程，必须找到一种合适的化学键。

藤田诚教授首先考虑了共价键，一般来说，分子和原子之间一般通过共价键或非共价键链接，相比于非共价键，共价键通过共用电子紧紧锁死，作用力较强，但一旦其中一个分子出现错误，则很难拆卸重来。之后他们又想到了氢键，作为一种非共价的分子间或分子内相互作用力，氢键虽然连结灵活，但作用力较弱，但难以支撑起巨大的复杂结构。最终他们选择了配位键——一种比共价键弱、却具有“自动纠错”能力的化学键。它由金属离子提供“空位”，有机分子提供“电子对”来对接。作用力介于两者之间，最重要的是它具有 “自动纠错”能力，如果某一个分子连接错误，它能自动断开并重新寻找正确的位点，直到形成最稳定的几何形态。

“这就像是给分子装上了导航。”藤田诚利用钯离子（Pd²⁺）作为顶角，有机配体作为支架，让它们在溶液中像玩乐高一样，自动寻觅最稳定的状态，拼装成宏观、对称的多面体结构。这种自组装技术，使某些复杂超分子结构可以在较温和条件下高效形成。

▲图 2 藤田诚教授最新研究成果：通过客体吸附法（a）和溶液包封-结晶法（b）分别实现客体分子在成晶后和结晶前的引入（Nat.Chem.17, 653–662 (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-025-01750-x）

2

结晶海绵：

终结化学家的“盲盒焦虑”

起初，藤田诚教授通过“自组装”合成多种有机多面体框架，在化学家眼中更像是微观世界的“艺术品”。人们赞叹于它们的对称美，却也在问：这些昂贵而精巧的笼子，除了好看还能做什么？

藤田诚教授并没有让这些笼子留在展示架上。他敏锐地察觉到，这些多面体内部拥有巨大的、空旷的纳米空间，就像一间间空置的“精装客房”。

如果能让那些无法结晶的客体分子“入住”这些格子间，并利用笼子本身的整齐排列来固定它们，不就能解决结晶难题了吗？这一逻辑的跳跃，直接促成了2013年那项震撼世界的突破：结晶海绵法（Crystalline Sponge Method）。这一发现，被公认为是近二十年来结构化学领域最伟大的飞跃之一。

长期以来，X射线晶体衍射（XRD）是判定分子结构的黄金准绳。但它有个致命伤：物质必须先长成完美的晶体。许多珍贵的天然药物、香精、油脂，因为常温下呈液态或无序态，无法结晶，其结构成了永久的谜题。化学家为了给一个分子“长晶体”，往往要耗费数月甚至数年的时间去尝试各种溶剂。

藤田诚巧妙地避开了这个难题。初代结晶海绵是预先制备的多孔配位晶体；最新第二代体系则进一步将分子笼的捕获能力整合进晶体框架。并通过以下两步完成晶体构建：

1. 吸附：这些笼子就像一块干渴的海绵。只要把无法结晶的目标分子溶液滴在上面，海绵就会通过亲和力，把分子吸入孔径。

2. 定型： 通过多点主客体相互作用被限制在有序孔道中 ，被迫按照笼子的秩序整齐排列，从而可以直接进行X射线衍射。

▲图 3 初代结晶海绵法（Nature 495, 461–466 (2013). ）

自此，即便只有几微克的液体样品，也能像固体晶体一样拍出高清的“原子证件照”。这项技术直接让天然产物全合成和药物开发的速度提升了一个量级。

3

实验室里的几何美学：

当化学遇上柏拉图多面体

看藤田诚教授的论文，更像是在看一场跨越维度的几何艺术展。从简单的四面体到具有巨大空腔的二十面体，再到具有MₙL₂ₙ结构的巨型分子球。他证明了：最硬核的科学，往往拥有最极致的对称美。

在藤田诚教授的“分子容器”中，因其狭窄的空间布局和高的电荷分布，往往材料具备一定的限域效应（Confinement Effect）。想象一下，原本在广阔操场（普通溶液）上自由奔跑的两个运动员（反应分子），被强行关进了一个只能容纳两人的窄小电梯（分子笼）里。在空间挤压和电荷诱导的双重作用下，一方面在极其狭小的空间内，分子被迫以特定的姿态紧挨在一起，大大增加了有效碰撞的概率，另一方面笼子骨架上分布着高浓度的电荷（如钯离子），这些电荷会像磁场一样重新排布笼内分子的电子云。

如此一来，这种多面体结构在多种领域中都得到了广泛应用。在化学中，由于反应物被强行挤压在一起，反应速度会呈几何级数倍增。这与纳米酶的活性中心设计异曲同工——通过精准的空间限域，模仿生物酶的高效催化能力。在生物学中，不稳定的药物分子可以包覆在笼子中，躲避体液中酶或酸碱环境的进攻，实现精准的药物递送与控释。

▲图 4 藤田诚课题组构建的不同分子结构。Fujita四边形大环配体设计（Scheme 1）；a）Fujita四边形大环晶体结构；b）Fujita四边形大环晶体堆积图。Stang四边形大环配体设计（Scheme 2）；c）Stang四边形大环晶体结构。

4

结语：

在混乱中寻找秩序的捕手

藤田诚教授给人的印象总是温文尔雅，带着典型日本学者的谦逊与严谨。但在他的科学视界里，却充满了征服微观荒野的雄心。他不仅在SCI顶刊上频繁刷屏，更致力于将“结晶海绵”技术推向产业化。

在药物研发中，确定杂质的结构往往是合规上市的最大障碍。利用结晶海绵法，制药公司不再需要为了几微克的杂质去苦等数月的结晶过程，仅需极少量样本即可瞬间锁定结构。这不仅缩短了新药研发周期，更大幅降低了研发成本。此外，在香料与食品领域，利用结晶海绵法，能帮助调香师精准辨识自然界中最幽微的香气分子结构，从而人工合成出更接近自然的香氛。甚至在食品防伪领域，它能像扫描指纹一样锁定特定产地油脂的分子特征。甚至在犯罪现场，结晶海绵法能在这种“极限环境”下取到之前仅仅能获得纳米级的微量物质，让那些曾经无法定性的微量剧毒物或证物现出原形。

藤田诚教授的“笼子”打开了分子世界新的大门，面对那些无法掌控的、混乱的物质，或许我们不需要强行改变它，只需要为它提供一个合适的“容器”，它自会展现出最本原的秩序与美丽。

文章转载自"墨子沙龙"公众号