基因编辑有后悔药了？一旦出错可以撤回，武汉大学殷昊团队 Vita 发文破解多年死穴

基因编辑工具能在 DNA 层面精准进行改写，其最大的核心特点之一便是永久性。但永久是双刃剑，疗效有多持久，风险就有多持久。目前全球注册的基因编辑临床试验已超过 200 项，过半仍在进行，应用场景正从镰状细胞病这类罕见病，走向高血脂这类常见慢病。靶基因的生理功能会随年龄和疾病状态变化，一旦出现不可预见的不良反应，没有任何手段终止或撤回。如何让编辑的结果变得可逆、可控已然成为了一个亟需解决的难题。

而一直扎根在这一领域的殷昊教授，其学术轨迹恰恰映射了基因编辑从不可逆到可逆的历史进程。早在 2014 年的时候，殷昊以第一作者身份在成年小鼠肝脏中实现 CRISPR-Cas9 介导的致病突变修正，这一工作首次证实了在动物中，基因编辑可以纠正遗传缺陷。此项工作也成功入选 Discover 杂志评出的百大科学进展之一。此后，殷昊教授团队一直跟进该领域的前沿，从 Cas9 核酸酶到碱基编辑再到先导编辑。2024 年，团队在 Cell 上报道了扩增编辑（AE）技术，其核心可以将 DNA 复制从短片段拓展至染色体级别（Cell，2024）。2026 年在 Nature 上又发表了 QuadPE 系统，在不依赖外源性整合酶的基础上，可以将 1.6 至 26 kb 大片段基因的高效定点写入（Nature，2026）。尽管上述的这些研究使编辑工具愈发精确，但是一个最为关键的安全性问题始终未被解答：基因编辑一旦出错，是否有撤回的可能呢？

近日，武汉大学医学研究院的殷昊教授课题组在 Vita 杂志上发表了题为 Reversible genome editing 的论文。实行可逆编辑的策略就在于使用两种编辑器使其互为解药，分别是 CBE（胞嘧啶碱基编辑器）和 ABE（腺嘌呤碱基编辑器），前者将 C 改写为 T，后者将 A 改写为 G。

图 1：文章来源（Vita）

研究者发现用 CBE 在 EGFP 基因中制造一个无义突变，用 ABE 将这个改回去后，发荧光的细胞比例从 36% 回升到 63%。同样的用 ABE 制造错义突变，用 CBE 也能把序列改回原样，使得 67% 的细胞重新发出荧光。

图 2：细胞中的可逆基因组编辑

为了验证这一方法在动物中的可行性，研究者用脂质纳米颗粒（LNP）把 ABE 递送进小鼠肝脏，敲除 PcsK9 后，又把 CBE 递送进去并逆转。令人兴奋的是，肝脏中野生型等位基因的比例从 33% 回升到 57%，血清 PCSK9 的水平显著恢复。此外，肝脏毒性这一关键指标在对照组、敲除组和逆转组之间没有显著的差异性，这也提示了逆转在体内的安全性。

图 3：体内利用碱基编辑器实现可逆基因组编辑

如果敲除不是点突变的话，碱基编辑器就无能为力了。为此研究团队关注到了先导编辑（PE），其不仅能改写单一碱基，还可以插入或删除任意片段。在 PcsK9 第 250 位密码子引入单个胸腺嘧啶插入后，造成了移码、蛋白失活，而 PE 以约 80% 的效率在细胞中恢复读框。

图 4：体内利用全先导编辑平台实现可逆基因组编辑

文章的最后，研究者将可逆框架聚焦到了临床靶点上，文章选取了四个代谢与心血管疾病关键基因，分别是 ANGPTL3、SERPINA1、TTR 与 PCSK9。不管是 CBE 制造无义突变后 ABE 逆转，还是 ABE 破坏剪接位点后通过 CBE 或 PE 逆转，二者均在人源细胞中实现了基因组序列和 mRNA 表达水平的双向调控。比较有趣的是，PE 在逆转过程中的旁观者编辑显著少于 BE，这也提示在后续的研究中，若是需要在高精度的编辑场景中应用，PE 或许是一种更好的选择。

图 5：在治疗相关人类基因组位点实现可逆基因组编辑

事实上，这项研究最具闪光点的地方在于给一个长期面临伦理与临床压力的领域打开了一扇窗户。一直以来，基因编辑始终被认为是不可逆、不可修改的，其最具特点的永久性虽然是其疗效的保证，但同样也是一颗深埋着的雷。特别是当基因编辑从罕见病领域拓展到日常的高血压、高血脂等领域时，不可逆的技术特征往往是深层的安全隐患。但是可逆编辑的出现，为编辑疗法提供了一层安全保障，在需要恢复蛋白功能的时候，可以适时停止。这或许才是这项研究最值得深思的地方：基因编辑的成熟不在于他能多么彻底的修改基因组，而在于他能否给自己留一条回到过往的道路。

关于 Vita

《Vita》是高等教育出版社主办的本土国际期刊，由西湖大学校长施一公院士与李党生共同主编，秉持「开放共享、不收任何版面费」的办刊理念，立足中国、面向全球，专注报道细胞死亡、代谢、免疫等生命科学交叉领域的变革性发现，并与「浪淘沙」预印本平台联动，为科研成果提供「快速传播+权威评审」的完整通路，创刊即获 Nature 新闻专文报道。殷昊团队这篇「可逆基因组编辑」正是在这里与全球读者见面：好研究不必付版面费，也不必远渡重洋，这是国产期刊递给中国科研人的诚意，也是这本新刊正在证明的事。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

参考文献（上下滑动查阅）

1. Yin H, Xue W, Chen S, et al. Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nature Biotechnology, 2014.

2. Shi Y J, Ding Z Y, Wu Y, et al. Quadruple pegRNA enables programmable and efficient large genomic insertion. Nature, 2026.

3. Zhang R, He Z, Shi Y, et al. Amplification editing enables efficient and precise duplication of DNA from short sequence to megabase and chromosomal scale. Cell, 2024

4. Zhang H X, Duan J, Chen Q, et al. Reversible genome editing. Vita, 2026.