重磅！Claude破解首个原核巨型蛋白，40年神秘结构现真身

新智元报道

Claude一夜之间，改写了生命编程。

今天，Anthropic又一次跨界生物学，带着Claude向困扰人类40年的神秘生命结构发起反攻！

用时不到4个月，AI绘出了史上首个原核生物体内「穹窿体（Vault）」的三维结构。

从基因捞针、优化提纯，到处理冷冻电镜数据、人工扩容改造，Claude几乎全程在场。

更让人震撼的是，它的解题速度堪称「降维打击」。

原本要耗费3天的提纯实验被压到了90分钟；以往要算上数周乃至数月的三维结构，只用34小时就摆上了桌！

一个「幽灵大教堂」

困住生物学界40年

1986年，加州大学洛杉矶分校的Leonard Rome团队，从大鼠肝脏里分离出一种神秘颗粒。

放到电镜下一看，它的内部弧线酷似大教堂拱顶，因此得名「穹窿体（Vault）」。

它的质量是核糖体的3倍，是细胞内最大的蛋白质复合物之一。哺乳动物的穹窿体由78条蛋白链（上下各39条）对半合拢，围出一个硕大的中空容器。

可每个人类细胞造出上万个这样的空心大桶，究竟图什么？

生物学家最常用的酵母、果蝇和线虫体内，偏偏都没有它；而把小鼠的穹窿体基因敲掉后，小鼠照样正常发育。

这个精巧的「蛋白桶」，就此成了悬在生物学界头顶40年的悬案。

150亿条蛋白里捞针，家族规模暴增36倍

既然在复杂动物身上找不到突破口，Anthropic团队决定去结构更简单的细菌世界里找答案。

他们把Claude Science拉进实验室，在约150亿条蛋白质序列里展开地毯式搜寻。

结果发现，这类蛋白遍布29个细菌门和4个古菌门，连感染细菌的噬菌体（病毒）里也藏着大量同类基因。

这一搜，直接把人类已知的穹窿体蛋白家族从41个扩充到1507个，规模暴增36倍！

而且它们在细菌界相当罕见，只出现在不到1%的物种里，还经常跟抗病毒防御基因紧挨着，很可能是细菌防病毒的特种装备。

找到线索只是第一步，接下来得把它们真正造出来。

研究人员从中挑出44个候选蛋白，让Claude包办了合成DNA设计、表达开关配置乃至订购方案。

转入大肠杆菌后，15个候选序列成功造出了可溶性蛋白。但怎么把这些比普通蛋白大几百倍的颗粒干净捞出来，立刻成了拦路虎。

先「唱反调」再出狠招

3天提纯压到90分钟

传统的穹窿体分离方法，得把样品放进蔗糖溶液里超速离心，整套流程足足耗费3天，根本没法批量筛查。

为了提速，人类研究员打算改用「分子排阻层析法」（SEC）。

原理很简单，让样本流过装满多孔微珠的柱子，小分子会卡进孔洞里慢慢走；而块头巨大的穹窿体钻不进去，只能走直线第一个冲出来。

搞笑的一幕发生了，一开始，Claude竟投票反对。

它给出的理由非常专业，那些折叠错误的蛋白质垃圾块头也很大，会跟穹窿体混在同一时间冲出来，根本分不清。

团队觉得可以用电镜复检兜底，决定硬上。被驳回后，Claude立刻切换成帮手模式，推荐了适配超大颗粒的层析柱和追踪检测方案。

真正的狠活，还在后面。

接下来Claude反过来出了个怪招：省去前置提纯，把大肠杆菌打碎后的粗裂解液直接往层析柱里灌！

研究员半信半疑地试了一把，结果硕大的穹窿体率先冲出层析柱，把上万种杂蛋白远远甩在身后。

原本要折腾3天的提纯流程，一举被压到了惊人的90分钟！

这批蛋白过完电镜初筛，有8个长出了清晰的穹窿体颗粒，这也是人类首次在真核生物以外看清完整的穹窿体。

Claude接管电镜重构，34小时解出96条链

经冷冻电镜复核，其中4个候选颗粒形态最为规整（2个来自噬菌体，2个来自细菌）。

团队从中挑中拼装最完整的噬菌体L05穹窿体，向高分辨率3D原子结构发起冲击。

以往把几十万张电镜照片拼回三维结构，老手也得算上几周甚至几个月。

而Claude在内部多Agent框架里，自己装好开源软件RELION，在数百块GPU上并行开跑，人类只管在关键节点拍板。

仅仅34小时，第一版完整三维模型就摆上了桌！

一周后精细图谱出炉，分辨率达到3.2 Å，连氨基酸侧链之间怎么拉手都看得清清楚楚。

出来的结构相当惊艳，噬菌体L05穹窿体由96条一模一样的蛋白链上下对半合拢，内部容量比人类穹窿体足足大了25%，是目前除病毒衣壳外已知最大的定长蛋白外壳之一。

内壁揪出神秘分子，还能像拼乐高一样扩容50%

内壁揪出神秘分子，还能像拼乐高一样扩容50%

不过，这也引出了一个几何难题：单侧48条相同的蛋白链往头顶收口，越走越窄，怎么做到不撞车？

高清电镜图揭开了它的精巧分工。

每3条相邻蛋白链到了顶端就各走各路：第一条向内折，第二条向外折让出位置，只留第三条继续往中心走，在头顶扣成一个严丝合缝的圆环。

不仅如此，Claude在检查电镜密度图时，还敏锐揪出了一个极易被肉眼漏掉的细节——每条蛋白链的内侧口袋里，都卡着一团不属于蛋白质本身的神秘物质！

Claude把2.5万种细胞内小分子挨个比对了一遍，最终锁定了头号嫌疑人：细胞代谢的核心分子辅酶A（Coenzyme A）。

这也给悬案递上了关键线索：这个大空桶并不是空摆设，很可能是在细胞遭遇病毒攻击或代谢危机时，用来锁住关键辅因子与核酸的「分子容器」。

摸清组装规律后，团队干脆在Claude配合下，对这个纳米容器展开了拆解与扩建。

只要改掉腰部或顶部的1个关键氨基酸，原本密闭的胶囊瞬间就合不上了，在电镜下摊成一朵朵平铺的「蛋白莲花座」。

反过来，往桶壁中间多塞两段重复模块（L05+2），加长后的蛋白链照样能严丝合缝地合拢。

扩容后的内部空间比原始噬菌体穹窿体再大20%，比人类天然穹窿体足足扩大了50%！

医药界一直想拿穹窿体装药、送mRNA疫苗，奈何人类穹窿体在大肠杆菌里极难生产，个头也改不了。

如今这套能在细菌里快速量产、还能按需调大小的原核底盘，恰好解决了这个难题。

科学发现「摩尔定律」时刻来临

令人意外的是，这项研究由一支结构生物学「新手」团队跨界完成。

除了电镜三维重建调用了内部多Agent集群外，其余基因挖掘、DNA设计、提纯方案与小分子筛查，全靠普通人随手可用的Claude标准工具完成。

论文的最后，Claude被郑重点名——

这一研究中的所有代码都由Claude编写，所有计算分析均由Claude执行。作者负责指导分析并对内容负责。

当年亲手发现穹窿体的Leonard Rome教授读完论文后难掩兴奋，盛赞这项突破为解开穹窿体的功能之谜开辟了全新路径。

困住学界40年的难题，Claude不仅在细菌世界里找到了图纸，还协助人类拆解、扩建了它的结构。

基础科学发现的「摩尔定律」时刻，已轰然降临。

参考资料：

https://www.anthropic.com/research/investigating-vault-particles-with-claude

https://www-cdn.anthropic.com/76e55fbe85697afbaae16b839498dc00797dec30.pdf

https://x.com/AnthropicAI/status/2118073665296228863

编辑：摩西 桃子