功能性治愈乙肝，三药组合新思路取得2期突破；新型多肽“双管齐下”降低肝脂肪……｜TIDES周报

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。腾盛博药（Brii Biosciences）公布乙肝小干扰RNA（siRNA）疗法elebsiran联合免疫疗法的2b期研究积极结果，部分患者在治疗结束后24周仍维持乙肝表面抗原（HBsAg）清除。甘李药业（Gan & Lee Pharmaceuticals）公布在研胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂bofanglutide的3b期研究积极顶线结果，探索每月一次给药维持减重效果。默沙东（MSD）在2026年美国肝病研究学会（AASLD）肝病年会上披露GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂efinopegdutide治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2b期研究结果。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。

这些进展显示，多肽和寡核苷酸疗法正在多个疾病领域展现研发潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。其中，药明康德药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

Elebsiran：乙肝siRNA联合疗法2b期研究结果积极

腾盛博药公布了治疗慢性乙型肝炎的两项2b期研究ENRICH和ENHANCE的更新结果。在ENRICH研究中，先接受BRII-179免疫激活治疗、随后接受siRNA疗法elebsiran联合聚乙二醇干扰素α治疗的患者中，41.9%在治疗结束时实现HBsAg清除，32.4%在治疗结束后24周仍维持HBsAg清除。

Elebsiran是一款靶向乙肝病毒RNA转录本的在研siRNA疗法，旨在减少HBsAg的产生。BRII-179则是一款基于重组蛋白的在研乙肝免疫治疗候选药物，旨在诱导针对乙肝病毒的B细胞和T细胞免疫应答。研究人员希望通过BRII-179激活乙肝病毒特异性免疫应答，再联合elebsiran及聚乙二醇干扰素α，探索提高乙肝功能性治愈率的可能性。

ENRICH研究结果显示，在接受两种BRII-179给药方案的148例患者中，62例（41.9%）在治疗结束时实现HBsAg清除，48例（32.4%）在治疗结束后24周仍维持HBsAg清除。在基线HBsAg水平大于1000 IU/mL且不超过3000 IU/mL的患者中，治疗结束后24周的HBsAg清除率为20.8%。

ENHANCE研究Part A1结果显示，接受BRII-179、elebsiran及聚乙二醇干扰素α同步三联治疗的患者，在治疗结束时的HBsAg清除率为25.5%，聚乙二醇干扰素α单药组为10.2%，差异具有统计学显著性（p=0.0301）。治疗结束后24周，两组维持HBsAg清除的患者比例分别为17.3%和6.1%。

ENHANCE研究Part A2进一步探索了通过免疫预激缩短聚乙二醇干扰素α治疗时间的可能性。患者先接受24周BRII-179联合elebsiran治疗，再接受24周elebsiran联合聚乙二醇干扰素α治疗，使聚乙二醇干扰素α的治疗时间从Part A1方案中的48周缩短至24周。结果显示，治疗结束时及结束后8周的HBsAg清除率分别为22.5%和25.0%。

安全性方面，上述治疗方案总体安全且耐受性良好。这些结果支持进一步探索基于BRII-179的免疫激活方案，以及siRNA与免疫疗法相结合的乙肝功能性治愈策略。

Bofanglutide：3b期研究达到主要终点

甘李药业公布了在研GLP-1受体激动剂bofanglutide（GZR18）治疗肥胖或超重成人的3b期GRADUAL-3研究积极顶线结果。研究达到主要终点，显示在前期减重治疗后，将bofanglutide的给药频率降低至每月一次，仍可有效维持已经实现的体重下降。

Bofanglutide是一款长效GLP-1受体激动剂，正在探索每两周一次的初始减重治疗，以及每月一次的长期体重维持治疗策略。GRADUAL-3是一项随机、安慰剂对照3b期研究，纳入此前已完成52周每两周一次bofanglutide治疗的肥胖或超重成人受试者。受试者随后随机接受每月一次bofanglutide 24 mg、48 mg或安慰剂，持续24周，主要终点为维持治疗阶段的体重百分比变化。

结果显示，维持治疗24周后，每月一次bofanglutide 24 mg和48 mg组的平均体重分别较维持阶段基线上升0.41%和下降0.12%，安慰剂组则回升8.52%（两项比较均p<0.0001）。这表明，受试者在前期减重后转换至每月一次给药，可以在后续24周内维持大部分减重成果。

Efinopegdutide：MASH治疗2b期研究达到主要终点

默沙东在2026年美国肝病研究学会肝病年会期间披露在研多肽疗法efinopegdutide（MK-6024）治疗MASH的2b期临床研究结果。研究达到主要终点，在治疗52周后，efinopegdutide各剂量组实现MASH缓解且肝纤维化未恶化的患者比例均显著高于安慰剂组。

Efinopegdutide是一款每周皮下注射一次的GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂，最初由韩美药业（Hanmi Pharmaceutical）开发，默沙东于2020年获得该药在韩国以外地区的独家开发、生产及商业化权利。该药旨在通过同时激活GLP-1和胰高血糖素受体，调节能量代谢、减少肝脏脂肪积累，并探索对肝脏炎症及纤维化的潜在改善作用。

此次公布的研究是一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照2b期试验，共纳入381例经肝组织活检确诊、伴F2或F3期肝纤维化的MASH成人患者。受试者接受efinopegdutide 4 mg、7 mg、10 mg、安慰剂或开放标签司美格鲁肽2.4 mg治疗。

结果显示，第52周时，efinopegdutide 4 mg、7 mg和10 mg组分别有56%、63%和61%的患者实现MASH缓解且肝纤维化未恶化，安慰剂组为13%，三个剂量组与安慰剂的差异均具有统计学显著性（均p<0.001）。

在另一项关键组织学终点中，efinopegdutide 4 mg和7 mg组分别有43%和52%的患者实现肝纤维化至少改善1期且MASH未恶化，安慰剂组为21%，两剂量组的差异均达到统计学显著性。10 mg组的相应改善率为34%，但未达到统计学显著性（p=0.072）。

安全性方面，最常见的不良事件为胃肠道事件，10 mg组因不良事件停止治疗的比例为11%，其他efinopegdutide剂量组为3%～4%。研究人员认为，7 mg剂量表现出较为有利的获益与风险特征。

DA-1726：1期研究观察到肝脂肪和体重明显下降

MetaVia公布在研GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂DA-1726的1期临床研究Part 3B中期结果。接受每周一次DA-1726治疗约16周后，受试者肝脏脂肪含量经安慰剂校正的降幅达到68%，体重较基线平均下降11.9%，经安慰剂校正的降幅为13.5%。

DA-1726是一款在研oxyntomodulin类似物，可同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体。本次公布的分析来自接受64 mg目标剂量DA-1726治疗的肥胖成人受试者。接受磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的亚组包含12名接受DA-1726治疗的患者及4例安慰剂组患者。第109天时，DA-1726组有10例患者（83%）实现肝脂肪相对基线下降至少30%，而安慰剂组未观察到达到这一标准的患者。在基线存在肝脏脂肪变性的5例DA-1726治疗患者中，所有患者治疗后的MRI-PDFF均降至5%以下。

体重方面，DA-1726组15名受试者平均体重较基线下降11.9%，安慰剂校正降幅为13.5%。糖化血红蛋白（HbA1c）也从基线时的5.79%下降至5.33%，较安慰剂校正下降0.24个百分点。

安全性方面，没有受试者因胃肠道不良事件停止治疗。不过，研究报告了1例被认为可能与研究药物相关的严重呕吐不良事件，该患者随后恢复。

Plozasiran：3期研究发表于NEJM

《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表Arrowhead Pharmaceuticals的小干扰RNA（siRNA）疗法plozasiran治疗重度高甘油三酯血症的两项3期研究SHASTA-3和SHASTA-4的详细结果。研究显示，plozasiran不仅显著降低患者的甘油三酯水平，还使经独立判定的急性胰腺炎事件发生率下降78%。

Plozasiran是一款靶向载脂蛋白C-III（APOC3）mRNA的siRNA疗法，采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术靶向递送至肝细胞。通过减少apoC-III的产生，该药旨在促进富含甘油三酯的脂蛋白清除，降低血液中的甘油三酯水平。

SHASTA-3和SHASTA-4是两项设计相同的随机、双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入757例重度高甘油三酯血症成人患者。受试者按2：1比例随机接受plozasiran 25 mg或安慰剂治疗，每3个月皮下注射一次，持续12个月。第12个月时，plozasiran组在两项研究中的甘油三酯水平中位数分别较基线下降79%和81%，安慰剂校正降幅分别为45和47个百分点。两项研究中，分别有91%和93%的plozasiran组患者将甘油三酯水平降至500 mg/dL以下。

更值得关注的是，两项研究的预设合并分析显示，plozasiran组急性胰腺炎事件发生率为每100人年1次，安慰剂组为每100人年5次，发生率比为0.22（p=0.008）。治疗期间出现不良事件的受试者比例在两组均为73%。

Plozasiran此前已在美国获批用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。本次研究进一步提供了其用于更广泛重度高甘油三酯血症人群的临床证据。

ART101：单次注射siRNA，观察到持续24周的降压信号

JAMA Cardiology发表一项靶向血管紧张素原（AGT）的在研siRNA疗法ART101的1期临床研究结果。研究显示，单次皮下注射ART101可剂量依赖性地降低血清AGT水平，在最高剂量组，血清AGT水平的降低可持续至第24周，研究还观察到了持续的血压下降信号。

AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键组成部分，主要在肝脏中合成。ART101由Arnatar Therapeutics开发，采用GalNAc偶联技术，将siRNA靶向递送至肝细胞，通过降低AGT的产生，从上游调节参与血压控制的信号通路。

该1期研究分为两个部分。A部分纳入40名健康志愿者，随机接受不同剂量的ART101或安慰剂；B部分纳入8名高血压患者，接受单次600 mg ART101治疗，并随访24周。

在健康志愿者中，600 mg剂量下血清AGT平均最大降幅达到93.1%。高血压患者的平均最大AGT降幅约为90%，第24周时仍维持65.1%的平均降幅。在健康志愿者中，单次600 mg给药后第24周的24小时动态收缩压与安慰剂组相比降低12.9 mm Hg。

在8名高血压患者中，单次给药后第24周的24小时动态收缩压和舒张压平均分别较基线下降10.3 mm Hg和6.2 mm Hg。

安全性方面，研究未观察到严重不良事件、注射部位反应或高钾血症，报告的治疗期间不良事件均为轻度至中度。研究人员认为，ART101的初步安全性和药效学结果支持进一步探索长效siRNA在高血压治疗中的应用潜力。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

随着寡核苷酸药物在遗传性疾病、代谢性疾病及肿瘤等领域的快速发展，这类分子在结构特性、递送方式及体内代谢机制方面均与传统小分子药物存在显著差异，因此对药物代谢与动力学研究提出了新的挑战。围绕这一类新型药物的研发需求，药明康德DMPK建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

在方法学方面，团队基于寡核苷酸主要通过内切酶和外切酶降解的代谢特点，构建了包括肝匀浆代谢稳定性实验和血浆稳定性实验在内的多种体外研究模型，用于模拟药物在体内组织和循环系统中的代谢过程，并系统评估其稳定性和降解特征。相关研究表明，这些体外模型能够较好反映寡核苷酸在体内的代谢趋势，为后续体内研究提供重要参考。同时，通过对关键实验条件（如孵育液pH、匀浆浓度及反应终止方式）的系统优化，药明康德DMPK进一步提升了体外代谢实验的稳定性和可重复性，从而更准确地解析寡核苷酸药物的代谢路径及降解产物特征。依托成熟的实验平台与丰富的项目经验，药明康德DMPK能够帮助合作伙伴更深入理解寡核苷酸药物的代谢行为，为候选分子的优化设计及后续药代动力学研究提供关键数据支持，从而加速创新寡核苷酸疗法的研发进程。

参考资料：

[1] A New Paradigm for Long-Term Weight Management: Once-Monthly Bofanglutide Maintenance Therapy Delivers Positive Results in Weight Control and Maintenance Over 24 Weeks -- Gan & Lee Pharmaceuticals' GRADUAL-3 Study Meets Its Primary Endpoint. Retrieved November 5, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/a-new-paradigm-for-long-term-weight-management-once-monthly-bofanglutide-maintenance-therapy-delivers-positive-results-in-weight-control-and-maintenance-over-24-weeks--gan--lee-pharmaceuticals-gradual-3-study-meets-its-primary-302928663.html

[2] Plozasiran for Severe Hypertriglyceridemia and Risk of Pancreatitis. Retrieved November 5, 2026, from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2610014

[3] Plozasiran significantly reduces triglyceride levels in patients with severe hypertriglyceridaemia. Retrieved November 5, 2026, from https://www.escardio.org/news/press/press-releases/plozasiran-significantly-reduces-triglyceride-levels-in-patients-with-severe-hypertriglyceridaemia/

[4] N-Acetylgalactosamine–Conjugated Small Interfering RNA Targeting Hepatic Angiotensinogen in Hypertension: A Phase I Clinical Trial With Randomized Part A and Open-Label Part B. Retrieved November 5, 2026, from https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2856134

[5] MetaVia Announces Statistically Significant 68% Reduction in Liver Fat from DA-1726 Phase 1 Part 3B Interim Data. Retrieved November 5, 2026, from

https://www.stocktitan.net/news/MTVA/meta-via-announces-statistically-significant-68-reduction-in-liver-3ba9oz0kwrbi.html

[6] MSD·한미 ‘에피노페그듀타이드’, 2b상 성공…“MASH 해소율 63%·섬유화 개선율 52%”. Retrieved November 5, 2026, from https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=29922

[7] Merck unwraps biopsy data for MASH drug it got from South Korea's Hanmi. Retrieved November 5, 2026, from https://endpoints.news/aasld26-merck-unwraps-mash-biopsy-data-for-drug-it-got-from-south-koreas-hanmi/

[8] A Clinical Study of Efinopegdutide in Participants With Precirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) (MK-6024-013). Retrieved November 5, 2026, from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05877547

[9] Brii Bio Presents Late-Breaking Data from Its Phase 2 ENRICH and ENHANCE Studies at AASLD 2026, Supporting BRII-179-Based Priming and Enrichment Strategy for HBV Functional Cure. Retrieved November 5, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/brii-bio-presents-late-breaking-data-from-its-phase-2-enrich-and-enhance-studies-at-aasld-2026-supporting-brii-179-based-priming-and-enrichment-strategy-for-hbv-functional-cure-302930553.html

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