浙江
在结直肠癌免疫微环境中，中性粒细胞的成熟状态和空间分布对肿瘤进展有重要影响。上皮来源的ITLN1在结直肠癌中频繁下调，其是否主动塑造抗肿瘤免疫仍不清楚。近日，广州市妇女儿童医疗中心连祺周、中山大学肿瘤防治中心谢丹和中科院胡政、南方医科大学陈丽团队完成了题为《ITLN1 suppresses colorectal cancer progression by orchestrating neutrophil maturation and spatial organization》的研究，该研究整合多重免疫组化、空间分析、单细胞转录组、染色质可及性分析和扰动模型，解析ITLN1调控中性粒细胞成熟与空间抗肿瘤免疫的作用。
研究团队对63例治疗初治人结直肠癌标本进行多重免疫组化定量，发现ITLN1主要定位于panCK阳性肿瘤上皮区域，并且ITLN1强度与S100A9强度呈正相关（r=0.48），与S100A9+细胞到ITLN1+肿瘤上皮细胞的最近邻距离呈负相关（r=-0.51）。高ITLN1强度、高ITLN1聚集体密度、高S100A9强度和较短S100A9+到ITLN1+距离分别与更好的总生存相关，多变量Cox回归调整年龄、性别、p53、Ki67、MSH2和临床分期后，高ITLN1强度、高聚集体密度和短距离仍独立关联有利预后。这些空间特征把ITLN1的临床保护作用与粒细胞髓系细胞在肿瘤上皮niche附近的组织方式联系了起来，并且成熟S100A9+CXCR2+中性粒细胞邻近ITLN1+肿瘤细胞与有利生存相关。
在小鼠原位CT26-Luc结直肠癌模型中，研究团队用AAV系统沉默Itln1后发现肿瘤生长和肝脾转移明显加速，第35天生物发光信号和肿瘤面积均高于对照，而重组人ITLN1治疗部分逆转了Itln1敲低带来的促瘤效应。他们对对照和Itln1敲低肿瘤进行单细胞转录组分析，发现Itln1敲低肿瘤中Neu-Chil3、Neu-Mki67和Neu-Rps5状态扩增，对照肿瘤中Neu-Cxcl2状态富集，并且Sh-Neu细胞富集增殖相关通路而NC-Neu细胞富集干扰素、白介素反应和趋化程序。骨髓中性粒细胞的拟时序和标记分析显示，Itln1敲低增加了未成熟中性粒细胞比例，降低了成熟中性粒细胞中Cxcr2和Cd101的表达，并且成熟中性粒细胞的趋化、迁移和动员程序受到削弱。
机制上，研究团队发现ITLN1处理可激活骨髓中性粒细胞中的JAK1/STAT3信号并上调C/EBP6相关调控程序，STAT3抑制剂Stattic处理则消除了rhITLN1诱导的成熟中性粒细胞生成、CXCR2依赖迁移和肿瘤细胞杀伤活性。在Itln1敲低荷瘤小鼠中，rhITLN1恢复的肿瘤控制效应可被中性粒细胞清除抗体anti-Ly6G或CXCR2拮抗剂SB225002削弱，并且竞争性归巢实验显示rhITLN1处理的中性粒细胞在骨髓、血液和肿瘤中回收增加且CXCR2表达更高。人结直肠癌组织空间分析进一步显示，S100A9+CXCR2+成熟中性粒细胞与ITLN1+肿瘤上皮细胞距离较短与更好的总生存相关，多变量Cox回归中该距离仍是独立预后因素（HR 2.93，95%CI 1.34–6.42，P=0.007）。
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