衰老细胞从80%降到25%！促线粒体回春、皮肤再生，新款皮肤填充剂来了，肌肤年轻不再只靠“硬撑”

在面部年轻化诊室里，这样的对话可能经常上演：

求美者：医生，我的需求是泪沟要软，鼻唇沟要撑起来，还有苹果肌，打一次最好管得久一些……

医生：你想要效果持久，填充物的存在感就会强一些，可能不够自然，反过来道理一样。另外，这种物理填充，目前比较难讲皮肤再生的哦。

这个看似无解的困局，恰恰暴露了当前皮肤填充剂领域的老难题：柔软持久，组织融合度高还要能支持皮肤修复再生，真的能样样兼顾吗？

最近，《Materials & Design》上一项研究带来了一个好消息[1]：一种新型高修饰度单相透明质酸填充剂（HM-HA），不仅能兼顾上述需求，还能唤醒线粒体活力，让衰老皮肤重回“年轻态”？来看看它有何妙处！

提到皮肤衰老，很多人想到的是胶原流失、水分下降、抗氧化物质变少……但其实，皮肤衰老，还伴随着一张“力学网络”的逐渐坍塌

年轻的皮肤之所以又紧致又有弹性，离不开真皮里细胞外基质与成纤维细胞的密切配合

在细胞外基质搭建的三维支架中，胶原纤维负责抗拉支撑、弹性纤维负责形变后的回弹、透明质酸等基质成分则填充于纤维之间，维持着皮肤的水分与微环境。

而负责建造和维护这套支架的，是成纤维细胞。成纤维细胞不仅生产胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸，也分泌一些参与基质降解的酶（如基质金属蛋白酶等）。它通过拉扯周围的纤维网感受到的张力来判断哪里该补、哪里该拆，一点点调整着细胞外基质的状态。

图注：细胞外基质及其主要组成部分

随着年龄增长，胶原纤维和弹性纤维会逐渐出现断裂、碎片化等现象，这使原本连续、完整的承力-回弹纤维网结构开始一点点丢失。透明质酸等成分也会随衰老加速降解，纤维间的填充和水合环境加速变差。

对衰老的成纤维细胞而言，自身机能本就在走下坡路，此时又身处于一张“破碎”的纤维网中，它的牵拉，变得很难再感知正常的张力，维护工作越来越没准头。

于是形成一种恶性循环：细胞外基质状态越差，成纤维细胞越不好修；越不好修，基质状态可能越快崩坏。

图注：失去牵张力的成纤维细胞

在外观上，这常会表现为皮肤松垮、皱纹这些我们熟悉的画面。

面对衰老皮肤力学网络的崩坏，这次出场的是HM-HA——一种新型高修饰度单相透明质酸填充剂。

先说说它的理化性能：够软、能留住水、持久的同时可被完全酶解（长效安全）。

值得说的一点是：HM-HA的交联修饰度高达30%（比两款商用填充剂的22%和21%都高），但它的硬度却只有两款商用对照的三分之一左右（PS：交联修饰，就是把原本松散的透明质酸分子链，用交联剂连接起来，形成网状结构）。

图注：透明质酸的交联（上）；特定交联透明质酸填充剂能够为皮肤提供局部机械支撑（下）

传统填充剂，想在皮肤留得久就得提高交联度，可交联一密，材料就容易发硬，不仅摸上去不自然，还和周围软组织的匹配也差。HM-HA的设计则打破了这个取舍，它的内部网络结构组织得很均匀，实现了高交联与柔软的共存

28天的体内观察实验显示，HM-HA的维持效果非常稳定，没有像两款商用填充剂那样早早塌陷。组织相容性也更好，没有引发明显的炎症反应，与周围组织几乎融为了一体。

图注：HM-HA交联度较高，但质地更柔软、顺应性更好

HM-HA的另一个惊喜，是在不添加任何外源性药物、生长因子或抗氧化剂的前提下，展现出了改善皮肤衰老的能力。

在体外D-半乳糖诱导的衰老成纤维细胞模型中，它使细胞内ROS的水平下降了54%，并把原本衰老细胞的比例从80%降到了25%左右。

在老年大鼠身上，HM-HA则展现了皮肤支架重塑与微环境改善的双重功效：

一方面，它增加了衰老皮肤的厚度与Ⅰ型胶原蛋白的水平，诱导了毛囊和血管的新生，恢复了真皮层的致密结构；

另一方面，它通过降低脂质过氧化反应产物丙二醛（MDA）的水平与提升抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）的活性，增强了皮肤的内源性抗氧化能力。

图注：HM-HA增厚了衰老皮肤和促进了胶原蛋白沉积

从机制上讲，HM-HA使衰老皮肤细胞的基因表达谱发生了广泛的“年轻化”改变，这包括衰老、细胞外基质和毛囊重塑等基因的改变，以及细胞-基质间相互作用、能量代谢等通路的变化。其中最值得一提的，是对线粒体功能的积极调动。

HM-HA让几组跟产能直接相关的核心基因活跃了起来，包括氧化磷酸化、三羧酸循环、呼吸电子传递等，同时增强了线粒体抗氧化基因的表达。在蛋白层面，负责新线粒体生成的PGC-1α蛋白和维护线粒体基因组的TFAM蛋白都增加了。

图注：HM-HA改善了D-半乳糖诱导的线粒体形态学异常和功能障碍

这些变化最终改善了线粒体的整体功能：膜电位被恢复、关键酶活性提升、内部结构重新变有序，数量也有所回升

所以可以这样理解HM-HA的作用：

作为填充剂，它凭自身柔软且能保水的支撑网，能为皮肤提供一种物理支撑，这可能帮助成纤维细胞重新感知周围的机械张力，从而促进胶原蛋白等细胞外基质成分的合成；

另一方面，它可能通过调节与氧化应激、线粒体功能和细胞衰老相关的基因，来改善衰老皮肤细胞的氧化还原状态和能量供应。

换句话说，HM-HA不只是往皮肤里补了点物理支撑，也改善了皮肤细胞干活的环境。

说到这里，有个问题：

那究竟是HM-HA先修复了细胞的“发电厂”，才带动了衰老皮肤结构的恢复；还是它先撑起了衰老皮肤细胞的生存环境，线粒体才随之被改善？

也许是前者：HM-HA通过自身的力学特性和对微环境的影响，先改善了细胞的能量代谢和氧化还原状态。供能恢复了，细胞才有“力气”去大量合成Ⅰ型胶原蛋白等来修复衰老的皮肤组织；

也许是后者：HM-HA用柔软的支撑，先把细胞外基质的力学状态给稳住了。环境好了，衰老皮肤细胞里的线粒体跟着恢复了正常的代谢（已有研究显示，基质力学可以影响线粒体的动力学与产能[2]）。

当然，真实的生命系统远比单向因果更复杂，这两者也很可能是在互相推动。这给未来的探索留下了很大的空间。

总之，这项研究提示我们，未来的皮肤年轻化材料，或许不止于单纯的“凹陷填充物”这么简单。“填进去、撑起来、再帮皮肤修复再生加把劲”，这条路走成熟后，我们在面对皮肤衰老时，或许能多一种不错的选择。

[本文的名称是《A high-modification monophasic hyaluronic acid hydrogel promotes aged-skin regeneration associated with mitochondrial bioenergetic and redox recovery》，发表于《Materials & Design》期刊，通讯作者是南方医科大学口腔医学院的李勤教授、贾博主任医师。第一作者是郭纪明博士、郭晓瑞副主任医师。本研究资助来源：南方医科大学口腔医院临床新技术项目（NTP202304）、广东省普通高校重点领域重点项目（2023ZDZX2009）、南方医科大学口腔医院科研培育计划（PY2022015）、横向协作补助金（北京享赞国际贸易有限公司主办，批准号：NYKQ-JG（HX）-202402、珠海海雅美生物科技有限公司，批准号：NYKQ-JG（HX）-202401）、2025 年广州市重点研发计划：农业和社会发展科技专题（2025B03J0107）、广东省第八批特支计划：卫生健康人才项目——青年拔尖人才（0820250219）、南方医科大学口腔医院临床新技术项目（NTP202501）]

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参考文献