十年磨一剑：北大湖北校友刘森团队在共价药物发现领域取得重要研究进展

近日，湖北北大校友、湖北工业大学刘森教授及其团队在共价药物发现领域取得系列重要研究进展。

共价药物是一类通过与蛋白质中特定氨基酸残基形成共价键而持续调节目标蛋白质活性的药物。2013年以前，因为担心共价药物的潜在毒性，科研人员通常有意规避共价药物。但近十年的研究发现，与传统非共价药物相比，共价药物具有作用时间长、有效剂量低、耐药出现慢、作用靶点广泛等优点。2013年，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的首个共价药物伊布替尼（ibrutinib）获批上市，用于治疗被套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等。同年，首个ErbB家族蛋白共价抑制剂阿法替尼（afatinib）也获批上市，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌。自那以来，共价药物受到了药物发现领域的广泛重视，成为药物发现的热点。近十年来，每年都有理性（有意）设计的共价药物获批上市，其中很多都是突破性药物，如靶向被认为“不可成药”致癌蛋白KRAS的首个药物索托拉西布（sotorasib）、靶向新冠主要蛋白酶的奈玛特韦（nirmatrelvir）、靶向斑秃关键酶JAK3和TEC激酶的利特昔替尼（ritlecitinib）等。

刘森教授团队在国际上较早开展共价药物的理性发现工作。2014年以前，共价药物计算机辅助发现方法十分匮乏。刘森教授团队在开展多胺代谢关键蛋白酶AdoMetDC（腺苷甲硫氨酸脱羧酶）的药物发现研究中，借鉴蛋白质设计的思想，首次成功建立了AdoMetDC非共价抑制剂的高通量筛选（计算和实验）流程（Scientifc Reports，20151），随后近一步开发了首个基于非共价对接的共价药物计算机辅助发现方法SCARdock，获得了国内国际发明专利（ZL 201410530672.3; ZL 201410530674.2; ZL 201610257410.3; 意大利N. 10201700043484），并在AdoMetDC共价抑制剂的发现上得到成功验证（Journal of Chemical Information and Modeling, 20162）。

近年来，刘森教授团队持续围绕SCARdock方法开展了系统性的改进和应用研究。2025年7月，团队在药物化学领域国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“High-efficiency discovery and structure-activity-relationship analysis of non-substrate-based covalent inhibitors of S-adenosylmethionine decarboxylase”的研究论文3。该工作改进了SCARdock筛选流程，利用量化计算预测弹头反应活性，成功发现了12个新型AdoMetDC共价抑制剂，将共价抑制剂筛选成功率从此前的16%提升至70%，大大降低实验筛选成本，并首次探讨了AdoMetDC非底物抑制剂的构效关系。结合此前的研究，团队发现的AdoMetDC共价抑制剂一起形成了新的第四代AdoMetDC抑制剂。

2025年6月，团队在生物有机化学领域国际知名期刊《Bioorganic Chemistry》上发表了题为“Discovery of new covalent inhibitors of monoacylglycerol lipase with the nitrile warhead via SCARdock”的研究论文4。该工作首次将SCARdock应用于靶向丝氨酸（Ser）残基的共价抑制剂发现，并首次发现了针对单酰基甘油脂肪酶（MAGL）的新型含氰基弹头共价药物。

2025年9月，团队在《Bioorganic Chemistry》上再次发表了题为“SUMO E1 covalent allosteric inhibitors modulate polyamine synthesis via the MAT2A-AdoMetDC axis”的研究论文5。该论文首次将SCARdock应用于靶向半胱氨酸（Cys）残基和蛋白-蛋白相互作用界面的共价抑制剂发现，首次建立了相素化激活酶（SUMO E1）变构口袋共价抑制剂的计算机辅助筛选流程，并成功获得了SUMO E1的新型共价变构抑制剂。该工作还进一步证明SUMO E1新共价抑制剂能干扰细胞内相素化途径，导致甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT2A）的相素化水平降低，降低其产物腺苷甲硫氨酸（AdoMet）的水平。AdoMet是AdoMetDC的底物，团队意外发现细胞内AdoMetDC的水平反馈性上升并促进了细胞内多胺的合成，最后证明SUMO E1 新型共价抑制剂与多胺合成抑制剂联合使用对乳腺癌细胞有协同抑制作用。

此前，团队还通过多个工作系统展示了SCARdock方法在不同药物靶标上的广泛适用性，探讨了其在药物重利用（drug repurpose）方面的应用潜力（Bioinformatics, 20206; Computational and Structural Biotechnology Journal, 20207; Frontiers in Pharmacology, 20208），并建立了免费的公共服务器（ACS Omega，20239）。

十年来，刘森教授团队围绕SCARdock开展的共价药物发现工作在国际上引起了广泛关注。SCARdock作为首个经过实验验证的基于非共价对接的共价药物发现方法，被领域内国际同行广泛引用和评论（Molecular Informatics, 201810; Trends in Pharmacological Sciences, 202011; Molecular Diversity, 202312; Communications Chemistry, 202513）。近日，刘森教授受邀在《生命的化学》期刊上发表了“基于非共价对接的共价药物发现”一文，对SCARdock相关进展进行了系统综述14。

刘森教授团队主要开展药物发现、蛋白质设计、多胺代谢调控等研究，团队艾元宝博士、王娟萍博士、宋旗博士等在以上工作中也做出重要贡献。刘森教授为湖北省生物信息学会创始人之一并担任第一届、第二届副理事长，同时还担任诺贝尔奖获得者David Baker领导的国际蛋白质设计联盟（Rosetta Commons）兼职PI、国际多胺研究组织（IPF ONLUS）顾问委员、中国生物信息学会（筹）生物信息与药物发现专委会委员、湖北省生物化学与分子生物学会常务理事等学术职务。

主要文献：

1.Liao, C., Wang, Y., Tan, X., Sun, L., and Liu, S. (2015). Discovery of novel inhibitors of human S-adenosylmethionine decarboxylase based on in silico high-throughput screening and a non-radioactive enzymatic assay. Sci Rep 5, 10754. https://doi.org/10.1038/srep10754.

2.Ai, Y., Yu, L., Tan, X., Chai, X., and Liu, S. (2016). Discovery of Covalent Ligands via Noncovalent Docking by Dissecting Covalent Docking Based on a “Steric-Clashes Alleviating Receptor (SCAR)” Strategy. J. Chem. Inf. Model. 56, 1563–1575. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6b00334.

3.Ai, Y., Xu, S., Zhang, Y., Liu, Z., and Liu, S. (2025). High-efficiency discovery and structure–activity-relationship analysis of nonsubstrate-based covalent inhibitors of S -adenosylmethionine decarboxylase. J. Med. Chem., acs.jmedchem.4c03191. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03191.

4.Wang, J., Shi, X., Wang, J., Zheng, Q., Shao, P., and Liu, S. (2025). Discovery of new covalent inhibitors of monoacylglycerol lipase with the nitrile warhead via SCARdock. Bioorganic Chemistry, 108378. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108378.

5.Zhang, S., Li, J., Wang, Z., Jiao, Y., Shi, X., Ai, Y., Wang, J., and Liu, S. (2025). SUMO E1 covalent allosteric inhibitors upregulate polyamine synthesis via the MAT2A-AdoMetDC axis. Bioorg. Chem. 164, 108930. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108930.

6.Liu, S., Zheng, Q., and Wang, Z. (2020). Potential covalent drugs targeting the main protease of the SARS-CoV-2 coronavirus. Bioinformatics 36, 3295–3298. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa224.

7.Li, Q., Wang, Z., Zheng, Q., and Liu, S. (2020). Potential clinical drugs as covalent inhibitors of the priming proteases of the spike protein of SARS-CoV-2. Computational and Structural Biotechnology Journal 18, 2200–2208. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.08.016.

8.Zhang, Y., Zheng, Q., Zhou, Y., and Liu, S. (2020). Repurposing Clinical Drugs as AdoMetDC Inhibitors Using the SCAR Strategy. Front. Pharmacol. 11, 248. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00248.

9.Song, Q., Zeng, L., Zheng, Q., and Liu, S. (2023). Scardock: a web server and manually curated resource for discovering covalent ligands. ACS Omega 8, 10397–10402. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c08147.

10.Sotriffer, C. (2018). Docking of Covalent Ligands: Challenges and Approaches. Molecular Informatics 37, 1800062. https://doi.org/10.1002/minf.201800062.

11.Bianco, G., Goodsell, D.S., and Forli, S. (2020). Selective and Effective: Current Progress in Computational Structure-Based Drug Discovery of Targeted Covalent Inhibitors. Trends in Pharmacological Sciences 41, 1038–1049. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.10.005.

12.Oyedele, A.-Q.K., Ogunlana, A.T., Boyenle, I.D., Adeyemi, A.O., Rita, T.O., Adelusi, T.I., Abdul-Hammed, M., Elegbeleye, O.E., and Odunitan, T.T. (2023). Docking covalent targets for drug discovery: stimulating the computer-aided drug design community of possible pitfalls and erroneous practices. Mol Divers 27, 1879–1903. https://doi.org/10.1007/s11030-022-10523-4.

13.Holcomb, M., Llanos, M., Hansel-Harris, A., and Forli, S. (2025). Structure-based rational design of covalent probes. Commun. Chem. 8, 242. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01606-y.

14. 艾元宝，邵培培，黄雪梅，刘森 (2025). 基于非共价对接的共价药物的发现. 生命的化学. DOI: 10.13488/j.smhx.20250465.

转载自：湖北省生信学会