Cell上线便月榜第一！26年磨一剑，癌症研究“圣经”再更新，彻底讲透肿瘤为何难治

今年4月16日，《Cell》在线发表了由瑞士路德维希癌症研究所Douglas Hanahan教授撰写的重磅综述：《癌症的标志：过去、现在与未来》（Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond）。

这篇文章一经上线，便迅速登顶Cell期刊过去30天阅读量榜首，引发了全球肿瘤学界的轰动。熟悉癌症研究的人都知道，Hanahan教授正是2000年那篇开创性“癌症六大标志”综述的共同第一作者。时隔26年，他首次以单作者身份，对这套影响全球肿瘤研究的理论框架进行了最全面、最深度的系统性整合与升华。

如果说以前的癌症研究侧重于“癌细胞”本身，那么这篇综述则清晰地告诉我们：癌症不仅是一群变异细胞的集合，更是一个具有复杂生态系统的“法外器官”。今天，我们就来拆解这篇综述的核心内容。

一、九个核心特征：癌细胞的“生存技能”

在2022年更新的版本中，作者将癌症的“标志性能力”最终归纳为9个维度。这些能力并非孤立存在，而是癌细胞在进化过程中逐步获得的“生存技能”。

1. 持续增殖信号：癌细胞通过激活KRAS、MYC等癌基因，不断向自身发送“分裂”指令。

2. 逃避生长抑制：通过突变TP53、RB等抑癌基因，绕开细胞周期检查点。

3. 抵抗细胞死亡：通过上调BCL-2等抗凋亡蛋白，躲过程序性死亡机制。

4. 实现复制永生：通过激活端粒酶（TERT）或ALT机制，延长染色体末端，突破分裂上限。

5. 诱导血管生成：刺激周围正常血管生长，为肿瘤输送氧气和营养。

6. 代谢重编程：癌细胞像“混动引擎”，同时利用有氧糖酵解和氧化磷酸化，灵活适应低氧环境。

7. 解锁表型可塑性：癌细胞可以“变脸”，在上皮-间质转化（EMT）等状态间切换，甚至发生跨谱系分化，这是耐药的重要源头。

8. 逃避免疫摧毁：癌细胞及周边微环境构筑免疫抑制防线，使T细胞精疲力竭。

9. 激活侵袭与转移：这是最复杂的环节，涉及从原发灶脱落、血管内渗、休眠到定植的全链条。

二、肿瘤微环境，癌症发展的关键

与2000年的初版相比，这篇综述着重强调了“肿瘤微环境”（TME）的作用。肿瘤不是单纯的癌细胞团块，而是由各种正常细胞被“策反”后共同构成的生态系统。作者把这些被改写的正常细胞称为“犯罪帮凶”。

第一类是癌症相关成纤维细胞（CAFs）：它们不仅能重塑细胞外基质，还能分泌因子促进癌细胞增殖、抑制免疫，甚至通过代谢物“供养”癌细胞。

第二类肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与中性粒细胞（TANs）：它们本是免疫部队，但在肿瘤内会被驯化为促癌表型，不仅刺激血管生长，还会强力抑制T细胞的攻击。

第三类内皮细胞与周细胞：它们形成的血管异常且混乱，不仅输送营养，还像“路障”一样阻止杀伤性T细胞进入肿瘤内部。

第四类是神经与轴突：一个近年来的前沿领域。肿瘤内甚至存在类似于神经突触的连接，神经元分泌的神经递质能直接刺激癌细胞增殖和转移。

第五类是衰老细胞（Senescent cells）：这些细胞虽然不再分裂，但其分泌的“衰老相关分泌表型”（SASP）却能在局部制造炎症，反而助推周围癌细胞的生长。

三、系统性影响的结果

文章更进一步提出，癌症还有第四维度的特征：系统性相互作用。

以“衰老”和“肥胖”为例，它们不仅是癌症的风险因素，更是从全身宏观环境层面助推了癌症的标志性能力。衰老导致基因组不稳定增加，组织微环境变差；肥胖则引起瘦素/脂联素失衡，导致全身免疫抑制和慢性炎症。这意味着，治疗癌症不能只盯着肿瘤局部，还要考虑患者整体的身体状态。

四、治疗策略的革新：从“单药攻击”到“特征共靶向”

面对癌症强大的适应性，单一靶点的药物往往难逃耐药的命运。作者提出了一个极具前景的策略：“特征共靶向”。即在治疗时，同时攻击两个或更多互补的癌症标志性特征，给癌细胞设定难以同时绕过的高门槛。

临床实证一：将抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用，通过“改造血管”来改善T细胞的浸润和激活。这在肾癌、肝癌等患者中已获得批准。

临床实证二：将抗血管生成药物与PARP抑制剂（针对基因组不稳定的脆弱性）联用，在卵巢癌中也已取得显著疗效。

理论推演：对于难以治疗且耐药频发的胰腺癌或胆管癌，未来或许可以尝试同时靶向KRAS突变（持续增殖）、CAFs（微环境屏障）和TAMs（免疫抑制），通过多维度的联合打击来延长患者的生存期。

五、写在最后

从2000年的6个特征，到如今的9大标志、5类赋能特性、7类微环境细胞及系统影响，这篇综述的理论体系正变得更加庞大而精密。对于普通读者而言，这进一步解释了为何癌症如此“狡猾”，它拥有数十亿年的进化智慧，能够不断适应环境。

对于患者和家属来说，了解这些特性意味着对“为什么联合用药更有效”、“为什么免疫治疗会失效”有了更理性的认知。而对于医药研发而言，“多维度特征共靶向”或许正是破解癌症耐药终极谜题的钥匙。尽管路漫漫其修远，但这条基于机制的逻辑框架，必将指引更多科学家走向治愈癌症的精准道路。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01498-9

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