浙江
肿瘤转移是癌症患者死亡的最主要原因，而临床上对患者未来是否会发生转移的预测一直缺乏可靠的工具。传统的影像学和病理活检难以发现那些已经播散但数量极为稀少的隐匿转移细胞，基于差异表达基因的计算方法又在不同患者队列间找不到一致的标志物。2026年8月3日，美国俄亥俄州立大学医学院生物医学信息学系和印第安纳大学医学院Ma Qin与Richard L. Carpenter团队在《Nature Communications》发表了一项研究工作，论文标题为“Deep-learning-enabled multi-omics analyses for prediction of future metastasis in cancer”。研究团队开发了一个名为EmitGCL的知识感知图对比学习框架，这个框架利用单细胞转录组数据，在七组患者队列和六种癌症类型中实现了对未来转移事件的准确预测，并且同时识别出了与转移相关的生物标志物。
EmitGCL框架的核心设计思路是将原发灶和转移灶的单细胞数据整合成一个基因-细胞异构图，再通过包含转移相关通路先验知识的对比学习策略来训练模型。研究团队收集了来自28例患者的33套配对单细胞RNA测序数据，总共涵盖超过51万个细胞。在六种癌症类型的性能评估中，EmitGCL在识别隐匿转移细胞时的真阳性率比第二名方法高出了12.44个百分点，并且在一个没有发生转移的肺癌患者样本中实现了零假阳性率。为了进一步验证模型的临床实用性，研究团队分析了一例淋巴结病理检查为阴性但后续却出现转移的乳腺癌患者。EmitGCL在这名患者的两个淋巴结中分别识别出了两个稀有细胞群体，这些细胞在淋巴结中的占比都不足百分之三，并且表现出很高的拷贝数变异评分、肿瘤干性评分和上皮间质转化活性，伪时间轨迹分析也证实这些细胞处于转移进程的晚期阶段。
在生物标志物的挖掘方面，研究团队通过分析模型训练过程中各基因的注意力权重，从转移前体细胞中筛选出了HSP90AA1和HSP90AB1这两个基因。值得注意的是，这两个基因在传统的差异表达分析中并没有出现显著的表达量变化，因此常规方法根本无法发现它们与转移的关联。研究团队在体外实验中用HSP90抑制剂STA-9090处理EO771乳腺癌细胞，在排除了细胞毒性影响之后，100纳摩尔浓度处理组的细胞迁移能力比对照组出现了明显下降。在五个独立的乳腺癌临床队列总计420例患者中，基于这两个基因预测为高转移风险的患者，其总生存期显著短于低风险组。研究团队还进一步利用转录因子富集分析和CellOracle软件进行了模拟基因扰动，鉴定出YY1转录因子可能是驱动转移的关键调控因子。他们通过CRISPR-Cas9技术敲除了EO771细胞中的Yy1基因，划痕实验和Transwell小室实验都显示敲除组的迁移能力大幅降低。在小鼠尾静脉肺定植模型中，过表达Yy1的细胞在肺部产生了更强的生物发光信号，定量光子通量也显著高于对照组。四个独立的乳腺癌临床队列分析也证实，YY1表达量高于中位数的患者，其无复发生存期和总生存期都明显缩短。
研究团队还利用CellChat工具分析了原发灶和转移灶中的细胞间通讯，他们发现MIF信号通路在早期转移细胞群与细胞毒性T细胞之间的通讯概率更高，而转移部位的T细胞则表现出更高的耗竭评分和更明显的克隆扩增。这些结果为理解转移过程中免疫抑制微环境的形成提供了新的线索。EmitGCL框架为基于单细胞组学数据进行转移预测和发现临床可操作靶点提供了一种有潜力的新工具，后续还需要在前瞻性临床试验中进一步验证其识别出的生物标志物的实际价值。
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