浙江
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球超过10亿人，微量元素在疾病演进中的具体角色长期缺乏系统性的认识。2026年8月25日，浙江大学王福俤/闵军霞教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression”的研究论文。研究团队基于1069例MASLD患者的临床数据和多种基因修饰小鼠模型，发现了肝脏巨噬细胞中存在选择性锌离子蓄积现象，而机体整体却呈现缺锌状态，团队将这一现象命名为“巨噬细胞锌捕获”。
在临床队列分析中，研究团队观察到患者的血清锌水平与MASLD严重程度呈显著负相关，并且随着疾病从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎和肝纤维化逐步推进，血清锌浓度呈现出阶梯式的下降趋势。在长期高脂饮食喂养的小鼠模型中，肝脏巨噬细胞内的锌含量明显升高，但血清和肝脏组织中的总锌水平却显著降低，这一组织分布特征与人类患者的表现完全一致。通过单细胞RNA测序技术，研究团队发现MASLD患者肝脏巨噬细胞中多个锌离子摄入转运蛋白（包括SLC39A4、SLC39A6、SLC39A7和SLC39A11）的表达显著上调，而位于细胞膜上的唯一锌外排转运蛋白SLC30A1的表达水平却随着疾病进展持续走低。研究团队进一步构建了巨噬细胞特异性敲除Slc30a1的基因编辑小鼠，这些小鼠的肝脏巨噬细胞出现了明显的锌蓄积，在高脂饮食喂养16周后表现出更加严重的肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润和肝组织损伤，这些病理改变完整地复制了人类MASLD的核心组织学特征。
在分子机制的探索中，研究团队发现蓄积在巨噬细胞内的锌离子能够激活内质网应激通路中的IRE1α-XBP1s信号轴，活化的XBP1s作为转录因子直接结合到脂肪酸摄取相关基因Fabp4和甘油三酯合成关键酶基因Dgat1的启动子区域并促进其转录，同时XBP1s还转录激活了Nlrp3和Il1b基因，驱动了IL-1β的大量合成与分泌。通过巨噬细胞与肝细胞的体外共培养体系，研究团队首次证实巨噬细胞可以直接将荧光标记的脂肪酸传递给肝细胞，并且Slc30a1缺陷的巨噬细胞在这一脂质传递过程中表现出更强的转运能力。与此同时，巨噬细胞分泌的IL-1β作用于肝细胞后会上调脂肪酸摄入蛋白FATP1和甘油三酯合成酶GPAT1的表达水平，脂质直接转移和炎症因子驱动的代谢重编程两条通路协同作用，共同加剧了肝细胞内的脂质堆积和脂肪变性。
在治疗干预层面，研究团队分别测试了IRE1α抑制剂sunitinib和XBP1s特异性抑制剂4μ8C及STF-083010的药效，预防性实验中这些药物显著减轻了高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性评分、炎症灶数量和巨噬细胞浸润程度。治疗性实验先让小鼠接受16周高脂饮食以建立明确的MASLD模型，随后再给予8周的口服药物治疗，结果显示sunitinib和4μ8C均能有效逆转已建立的肝脏脂肪变性和炎症损伤。研究团队还使用了临床已获批的IL-1β中和抗体Raleukin，该抗体同样能够阻断Slc30a1缺陷巨噬细胞条件培养基对肝细胞脂质代谢的不良影响。该研究为MASLD的临床监测提供了血清锌作为无创生物标志物的新思路，并且揭示了靶向巨噬细胞锌稳态、IRE1α-XBP1s信号通路或IL-1β的多种潜在治疗策略，这些发现有望推动后续的临床转化研究。
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