【JACS】无需重氮化，氨基直接变溴！安全又高效！

复杂分子体系下的选择性官能团相互转化是现代有机合成面临诸多挑战的核心。胺广泛存在，但很难实现直接的官能团转化， 根源在于胺离去基团异裂能力弱、C‑N 键均裂解离能高、本身具有碱性。 现有胺的脱氨基转化几乎都需要预先活化，至少两步反应才能完成目标转化，典型活化策略：1、重氮盐路线；2、Katrizky 吡啶鎓盐活化；3、富电子亚胺活化。Cornella 课题组报道过为数不多的直接脱氨基官能化，但是该方法依靠 SNAr 机理，仅适用于缺电子（杂）芳胺底物。绝大多数传统活化方案只能兼容脂肪胺或者芳香胺其中一类底物：例如脂肪重氮盐易发生消除而非取代；Katrizky 盐自由基生成局限于 sp³ 碳。因此，发展同时兼容脂肪胺与芳胺的一步直接脱氨基官能化方法存在很大空白。

2023年， Balu D. Dherange等人 报道了一种可将胺直接转化为溴代物、氯代物、碘代物、磷酸酯、硫醚以及醇的合成方法，该方法的核心是利用异头酰胺（anomeric amide）试剂实现脱氨基生成碳中心自由基。实验与计算机理研究表明，高效的脱氨基官能化不仅需要竞争抑制新生自由基的氢原子转移（HAT）副反应，还需要生成极性匹配、能够维持链反应的自由基中间体，保证链反应高效进行。作者借助高通量平行合成评估了该技术用于胺类化合物库官能团转化的整体应用潜力，并开发了一锅法衍生化反应流程。【 J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 17‑24 】

脱氨基溴化反应

作者筛选发现四溴化碳（CBr₄）是性能优异的捕获试剂，实现脱氨基溴化。

反应条件：脂肪胺使用 1.2 当量异头酰胺试剂，芳胺 1.5 当量；CBr₄ 2 当量，乙腈作溶剂浓度 0.1 M，室温 23 ℃；脂肪胺反应 3 h，芳胺反应 10 h。

底物适用范围：α‑伯、α‑仲脂肪伯胺、苯胺类底物均可顺利转化，包含多个上市药物分子底物（2k、2l、2m、2y）；同一个底物分子上还可以发生多次脱氨基溴化（3x）；苄位底物在没有 CBr₄条件下几乎不能发生氢化脱氨基，但加入 CBr₄可以得到苄溴产物；芳胺反应无需加热，条件相比之前氢化脱氨基更加温和。

作者采用 75 个商品化胺底物开展高通量平行合成筛选，底物选择覆盖自组织映射中不同聚类，富集药物相关结构，包含饱和 / 不饱和杂环、氢键给体、受体。

反应失败模式归纳：底物亲核性不足、竞争氢化脱氨基、C‑H 溴化（卤离子清除剂无法抑制，来源尚不明确）、自发环化、消除副反应。

分子内环化：底物自带分子内亲核基团，脱氨基溴化后碱促环化，构建 4 元（4a）、5 元（4b,4c）、6 元环（4d）杂环； 钙通道阻滞剂氨氯地平两步总收率 62% 得到环化类似物 4f；赖氨酸衍生物得到少见的哌可酸骨架 4e。

分子间衍生：苯胺衍生苯丙氨酸底物 2af，转化得到一系列非天然苯丙氨酸衍生物 4g‑4j；简单液‑液萃取除去过量 CBr₄，可实现反应流程串联；脂肪胺砌块，包括商品化芳烃生物电子等排砌块、利伐沙班前体 2ag，都可以通过该方法进行结构修饰拓展分子库。

其他捕获试剂拓展：氯代、碘代、膦酰化、硫醚化、羟基化

CBr₄普适性最好；其他捕获试剂底物范围有限，受自由基极性效应控制：亲核性脂肪自由基易和三重态氧反应；亲电性芳自由基更容易被亚磷酸酯、二硫醚捕获。

四氯化碳 CCl₄（脱氨基氯化）：仅对 α‑仲脂肪胺效果良好；α‑伯胺、芳胺无法竞争氢化脱氨基副反应。

异丙基碘（脱氨基碘化）：α‑仲脂肪胺、芳胺效果尚可；α‑伯胺收率下降。

芳胺的脱氨基膦酰化、硫醚化：亚磷酸三乙酯捕获芳自由基实现膦酰化；二硫醚作为捕获试剂实现硫醚化；硫醚化体系需要加入无水无机碱，抑制硫醇引发的氢化脱氨基与异头酰胺还原；脂肪胺底物副反应严重，主产物为氢化脱氨基产物，收率差。

脂肪胺脱氨基羟基化：反应体系预先用 O₂饱和，自由基捕获氧气生成过氧化物中间体；后处理加入三苯基膦还原过氧化物得到醇。该转化对于药物化学意义重大，保留氢键给 / 受体性质同时大幅改变分子碱性；该反应适用于多种脂肪胺，苯胺底物效果很差。

机理研究

基于前期氢化脱氨基链反应提出自由基链机理，忽略链引发、链终止步骤。

1. 自由基钟底物得到芳基自由基特征重排产物 10，溴化、羟基化、硫醚化都观测到该现象，证明芳基自由基中间体；

2. 碘化尝试中分离得到芳基‑异丙基偶氮化合物 11，证明碳自由基 R・与重氮烯基自由基 D・两种中间体；

3. 无 CBr₄条件下，均三甲苯胺底物 2d 主产物为异甲苯 12（¹H NMR 检测），来自异重氮烯中间体协同 [2,3]‑σ 重排；预先生成异甲苯再加入 CBr₄不会得到苄溴 3d；说明 CBr₄必须在异重氮烯重排之前捕获中间体，・CBr₃三溴甲基自由基是比苄基自由基更优良的链载体，和异重氮烯发生 HAT 更快。

计算：溴原子转移到乙基自由基速率常数比 HAT 慢约 10⁵倍；并不是溴原子转移速率快，而是体系 CBr₄浓度远高于异重氮烯，才得以实现自由基捕获竞争。反应高效的关键在于・CBr₃是优秀链载体（对比乙基自由基介导 HAT，B‑TS‑D，ΔΔG‡ = 2.7 kcal/mol），延长自由基链，减少链引发次数。异重氮烯具有负氢性质；亲电自由基（・CBr₃、ROO・、RS・）和异重氮烯 HAT 反应速率更快。亚磷酸酯生成的链载体和氢化脱氨基体系乙基自由基活性接近，因此膦酰化反应通常需要加热条件。

核心结论：捕获试剂仅仅竞争压倒 HAT 还原副反应还不够，捕获之后生成的自由基中间体必须是高效链载体，否则反应效率差。这解释了为什么 CBr₄体系普适性远超其他捕获试剂。

本文开发了一套胺的直接官能团相互转化方法，充分利用胺类化合物来源丰富的特点。通过筛选得到高效链载体，实现多种异头酰胺介导脱氨基官能化；其中三溴甲基自由基独特的链反应能力，使得脱氨基溴化同时兼容脂肪胺和芳香胺底物。机理研究解释了脱氨基溴化相比于其他官能化转化普适性更强的内在原因：极性匹配的三溴甲基自由基具备优异的链载体能力。

参考资料：Direct Deaminative Functionalization；Balu D. Dherange, Mingbin Yuan, Christopher B. Kelly,* Christopher A. Reiher, Cristina Grosanu,Kathleen J. Berger, Osvaldo Gutierrez,* and Mark D. Levin*；J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 17‑24。