Pinnick 选择性氧化了解一下

DEEP READING

Pinnick氧化

醛到羧酸的温和氧化反应

将醛类氧化为对应的羧酸，是有机合成中十分重要的转化。

可实现该转化的氧化剂有很多，如 Jones 试剂、PDC 等。但这类氧化体系反应条件剧烈，难以兼容多官能团底物。

这时就轮到 Pinnick 氧化登场。它可以氧化带有敏感官能团的底物，即便是高位阻底物，也能获得良好的转化效果

反应发展历史

图 1

1973年，B.O.Lindgren 第一次利用廉价的亚氯酸钠和次氯酸反应助剂（如氨基磺酸，间苯二酚）在温和的条件下将香草醛氧化为相应的香草酸。

次氯酸是此氧化反应的副产物，它能够和亚氯酸钠反应生成生成ClO2或与C=C键反应。

图 2

几年后，G.A.Kraus第一次使用2-甲基-2-丁烯作为助剂在缓冲液条件下氧化脂肪和α,β-不饱和醛。

图 3

1981年，美国佐治亚大学的Harold W. Pinnick教授团队报道了以2-甲基-2-丁烯作为HClO清除剂，使用NaClO2作为氧化剂可将一系列的α,β-不饱和醛高效氧化，且C=C双键不会受到明显的影响。

至此，我们把利用NaClO2/2-甲基-2-丁烯体系将醛(脂肪醛，芳香醛，不饱和醛）氧化为羧酸的反应被称为Pinnick氧化反应。

Pinnick反应机理

图 4

在酸性环境中，亚氯酸钠（NaClO2）发生质子化，生成具有氧化活性的亚氯酸 HClO2。

亚氯酸提供质子，将醛羰基氧质子化，形成高亲电性的氧鎓离子。

亚氯酸解离得到的亚氯酸根作为亲核试剂，进攻氧鎓离子的羰基碳，羰基双键打开，亚氯酸根的氧原子与羰基碳成键，得到四面体活性中间体。

该四面体中间体发生协同分子内重排：醛基上的氢（醛氢）以负氢形式转移至亚氯酸部分的氧原子；与此同时键发生断裂。这一步协同转化中，醛被氧化为羧酸，亚氯酸则被还原生成次氯酸HOCl。

次氯酸HOCl必须及时清除。若不加以淬灭，HOCl 会引发多种副反应：

1.它可与碳碳双键发生亲电加成，生成 β‑氯代醇（卤醇）；在碱性或适宜条件下，氯代醇可进一步发生分子内关环，得到环氧化物。

2.HOCl 能对富电子芳环发生亲电氯化，甚至氧化已经生成的羧酸产物，严重破坏反应选择性。

因此体系中需要加入 2‑甲基‑2‑丁烯，可优先消耗 HOCl，抑制上述副反应，最终实现高选择性地氧化醛基。

反应常用的操作步骤

图 5

To a stirred solution of the aldehyde (2.25 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran/water/tert-butanol (45 mL, 4:4:1) were added 2-methyl-2-butene (15.0 equiv) at 0ºC, followed by the sequential addition of sodium dihydrogen phosphate monohydrate (6.0 equiv) and sodium chlorite (80% purity, 2.8 equiv). The resulting reaction mixture was stirred at 0ºC for 4 h. TLC showed that the starting material was consumed completely. The reaction mixture was diluted with brine and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated at 0ºC under vacuum. The residue was redissolved in a small amount of DCM and filtered through a pad of anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated at 0ºC under vacuum to give the carboxylic acid which was directly used in the next step without further purification.

Pinnick氧化反应经验分享

1.常用液体NaClO2，比固体安全

2.金属离子能促进NaClO2分解，所以转移NaClO2水溶液时不可以使用不锈钢针头

3.常情况下，HClO清除剂（2‑甲基‑2‑丁烯）需加过量（>10 eq）

4.为了保证稳定的pH，NaH2PO4要加7-10个当量

5.此反应的官能团耐受度很高，羟基不需要保护。但是未保护的芳胺和吡咯，特别是手性的α氨基醛，可能受影响，因为其很容易被氧化为氮氧化物，另外硫醚也可以被氧化为砜或亚砜。

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