Nature | 人源Tau“毒株”可保留结构身份，确认可实现朊病毒样传播

撰文|言笑

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）及多种Tau蛋白病的核心病理特征，是Tau蛋白异常折叠、聚集并在脑内逐级扩散。过往研究已证实，病理性Tau并非仅仅在单个神经元内逐渐累积，而是可以被细胞摄取，并诱导正常Tau发生错误折叠，随后形成新的Tau聚集体并向脑内其他区域扩散。这种类似朊病毒（prion）的“模板诱导”机制，使Tau蛋白病的传播具有明显的疾病特异性【1-2】。然而，领域内一个长期存在的关键问题始终没有得到直接回答：不同疾病来源的Tau“毒株”（Tau strain），在进入新的宿主细胞后，能否稳定保留自身独特的三维结构身份与病理特征？

近日，来自剑桥大学的Sjors H. W. Scheres团队与Michel Goedert团队及东京大学的Masato Hasegawa团队合作在Nature杂志在线发表了题为Prion-like transmission of human tau strains in the mouse brain的研究论文。研究人员将来源于AD和皮质基底节变性（corticobasal degeneration,CBD）患者脑组织的Tau纤维注射到野生型小鼠脑内，并结合组织病理学、生化分析以及冷冻电镜结构解析发现：人源AD和CBD Tau stains不仅能够诱导小鼠内源Tau形成新的淀粉样纤维，而且新形成的小鼠Tau纤维在原子结构上分别与人脑来源的AD和CBD Tau纤维高度一致。这一研究为Tau通过模板化播种（templated seeding）进行“prion-like”传播提供了直接的结构学证据，也提示不同Tau疾病可能由具有独特三维构象的Tau strain驱动。

Tau是一种微管相关蛋白。在正常情况下，Tau主要参与维持轴突微管结构；而在AD等Tau蛋白病中，Tau发生异常磷酸化、错误折叠并组装形成高度有序的淀粉样纤维。过去十余年的研究已经逐渐建立起一个重要概念：异常Tau并不是简单地在细胞内“堆积”，而可能作为一种具有自我复制能力的“种子”，诱导正常Tau发生构象转换【3-4】。早期动物实验已经发现，将人脑来源的异常Tau注入小鼠脑内，可以在注射部位及远端脑区诱导Tau病理，并且不同Tau蛋白病来源的Tau种子能够产生具有不同细胞类型特征的病理改变【5-8】。例如，AD来源Tau可以诱导类似AD的神经元Tau病理，而CBD来源Tau则可以产生包括神经元和胶质细胞在内的、具有CBD特征的Tau病理。但这里存在一个更加本质的问题：如果Tau的传播真的遵循类似朊病毒（prion）的模板化机制，那么“种子”传播的应该不仅仅是Tau蛋白本身，更应该是它所携带的特定三维构象。即一个AD Tau ‘strain’进入新的细胞后，能否指导新的Tau分子形成与原始AD Tau完全相同的结构？这是该研究回答的核心问题。

不同疾病来源的Tau种子，在小鼠脑内产生不同的病理表型

研究人员首先从AD和CBD患者脑组织中获得Tau纤维，并分别注射到野生型小鼠脑内。两种Tau种子在小鼠脑内产生了截然不同的病理特征（图1）。AD Tau种子主要诱导神经元胞体和突起中的Tau病理，而CBD Tau种子除了能够诱导神经元Tau包涵体之外，还能够在胶质细胞中形成典型的Tau病理，包括coiled bodies以及类似人类CBD中所观察到的斑块样星形胶质细胞Tau包涵体。这种疾病来源依赖性的病理模式非常重要。因为如果所有Tau种子进入小鼠脑后最终都形成完全相同的Tau聚集物，那么不同Tau蛋白病之间的“strain”差异就很难得到支持。相反，AD和CBD来源的Tau能够在同一个野生型小鼠环境中诱导出不同的细胞类型和病理形态，提示Tau种子本身携带了决定病理特征的信息。

研究人员进一步使用GT-38抗体进行验证【9】。该抗体能够识别人类AD Tau包涵体，但不能识别典型的3R-only或4R-only Tau蛋白病中的Tau。在AD Tau种子注射的小鼠中，GT-38能够检测到Tau包涵体；而在CBD Tau种子注射的小鼠中则没有明显信号。由于成年小鼠主要表达4R Tau，这些结果进一步提示，AD和CBD Tau种子在小鼠脑内形成的新Tau纤维具有不同的构象环境。因此，疾病来源不同的Tau种子，确实能够在相同的小鼠宿主环境中“保留”疾病相关的病理特征。

图1. 注射人源AD或CBD Tau种子后9个月，野生型小鼠脑组织的组织学染色

新形成的Tau纤维来自小鼠自身Tau，而不是残留的人源Tau

仅凭组织病理学仍然无法回答关键问题：小鼠脑内看到的Tau纤维究竟是注射进去的人源Tau，还是小鼠自身Tau被重新“复制”出来的？为了解决这一问题，研究人员对小鼠脑中的sarkosyl-insoluble Tau进行了生化分析。结果显示，在AD和CBD Tau种子注射后，小鼠脑内逐渐积累不溶性Tau。更重要的是，这些不溶性Tau能够被识别小鼠Tau的抗体检测到，而人源Tau特异性抗体HT7则无法检测到相应信号。这说明随着时间推移，最初注射进入脑内的人源Tau种子逐渐被清除，而脑内持续积累的异常Tau主要来自小鼠自身的Tau蛋白。

时间动态也进一步支持这一观点。研究人员发现，注射后最初可以检测到人源Tau种子，但大约1周后，这些外源Tau已经难以检测；与此同时，新的Tau包涵体并不是立即出现，而是在之后逐渐形成。CBD Tau种子注射后约1个月即可观察到Tau包涵体，而AD Tau种子诱导的病理出现得更晚，大约在3个月后开始明显出现，并且随着时间进一步增加。随后，通过免疫金标记电子显微镜，研究人员确认这些新形成的纤维确实包含磷酸化的小鼠Tau。

冷冻电镜给出答案：小鼠Tau“复制”了人源Tau的三维结构

研究人员从注射AD和CBD Tau种子的小鼠脑中分离Tau纤维，并进行高分辨率冷冻电镜重构（图2）。AD-Tau种子诱导小鼠产生的病理纤维中，约83%为典型的配对螺旋丝（PHFs, paired helical filaments），研究人员以3.6 Å分辨率完成结构解析。结构叠合分析显示：小鼠脑内新形成的Tau PHF与人类AD脑组织来源的Tau纤维在原子结构上几乎完全一致，两者叠合后的all-atom RMSD仅为 0.906 Å【10-11】。也就是说，人类AD Tau进入小鼠脑内之后，并不是简单地诱导小鼠Tau形成“某一种Tau纤维”，而是诱导小鼠Tau形成了与人类AD Tau高度一致的特定三维构象。CBD-Tau种子注射后形成的纤维以单原丝结构为主（约占74%），3.4 Å高分辨结构解析表明，这些小鼠来源的Tau纤维与人类CBD I型Tau纤维高度一致，all-atom RMSD仅为0.576 Å【12】。因此，无论是AD还是CBD，人源Tau种子进入小鼠脑后，诱导形成的小鼠Tau纤维都保留了原始疾病相关Tau fold的结构身份。

图2. 小鼠Tau蛋白纤维的冷冻电镜结构

综上所述，该研究搭建了动物模型、生化验证及原子级冷冻电镜结构的完整证据链，实现了Tau研究领域的关键突破：（1）首次在原子尺度证实，人源疾病特异性Tau构象可跨物种模板化复制，稳定保留自身结构身份与病理特征；（2）明确了Tau毒株是决定不同Tau蛋白病病理差异的核心因素；（3）将领域认知从“Tau蛋白会扩散”升级为“Tau的结构信息可传播、可遗传”。同时，该研究也为下一代Tau蛋白病精准治疗指明了新方向：传统治疗仅聚焦“清除Tau蛋白”，而未来可靶向Tau毒株的特异性折叠、模板化转换、结构传播过程，实现疾病分型精准干预。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-026-11061-x

制版人： 十一

参考文献

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