【科学新发现】外囊泡改善干眼：不仅润眼，还在重塑肠道菌群

本文重点摘要

最新研究发现：

脐带间充质干细胞外囊泡可通过多条通路抑制眼表炎症：

已有临床试验验证外囊泡能改善泪膜、角膜相关指标。

研究还发现外囊泡可依托肠 - 眼轴，

重塑肠道菌群，

调控 Th17/Treg 平衡，

实现对干眼的全身免疫调节，

为干眼干预开辟新方向。

本期撰文：中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

近期，《Stem Cells International》刊发表的综述，

系统梳理了细胞外囊泡治疗干眼症的分子机制与临床进展。

（图片来源于参考文献1）

全球干眼症患病率 5%–50%，亚洲地区高达 23.9%。

这类直径 30–150 nm 的纳米囊泡，能通过多条通路抑制眼表炎症。

目前 ClinicalTrials.gov 已注册多个人体干预性试验。

其中 2 项已有初步结果

：一项是 14 例慢性移植物抗宿主病相关干眼的单臂研究。

另一项是 16 眼干燥综合征相关干眼的三盲随机对照试验。

这些临床研究得出，

外囊泡干预后，泪膜破裂时间（TBUT）、Schirmer 泪液分泌试验、角膜荧光素染色均显著改善。

最新研究发现，外囊泡不只在眼睛里"灭火"。

它还能通过 "肠 - 眼轴" ，

重平衡 17 型辅助性 T 细胞（Th17）与调节性 T 细胞（Treg）的比例，

重塑肠道菌群。

干眼症，远不止"缺水"那么简单

干眼症（DED）不是简单的"眼泪少了"。

它是一种慢性眼表疾病。

核心问题，

是泪膜失衡 + 免疫稳态被打破。

2024 年一项纳入 139,556 人的研究显示。

亚洲地区整体患病率 23.9%。

而且年龄越大，比例越高。

它不致命，但直接影响生活质量。

干眼的炎症是一场"连环计"，

如下图所示：

（图片来源于参考文献1）

1.急性期：角膜上皮细胞先报警。

释放 MMP、IL-1、IL-8、TNF-α。

招来中性粒细胞、NK 细胞。

2.慢性期：抗原呈递细胞成熟。

把 CD4+ T 细胞推向 Th1、Th17。

Th17 分泌 IL-17，Th1 分泌 IFN-γ。

眼表被持续灼烧。

3.B 细胞被激活，变成浆细胞，分泌自身抗体。

炎症、神经损伤、睑板腺功能障碍。

三者互相强化，形成恶性循环。

所以光靠补水，破不了这个环。

必须把炎症压下去。

外囊泡改善干眼临床数据汇总

外囊泡改善干眼，已经不只是论文里的动物实验数据了。

如下图所示，综述盘点了 ClinicalTrials.gov 上多个干预性试验。

细胞来源覆盖骨髓、脂肪和脐带/胎盘的多能干细胞。

其中绝大多数是滴眼液局部给药。

cGVHD 相关干眼：14 人，2 周见效

试验编号 NCT04213248。

制剂：脐带 间充质干细胞外囊泡滴眼液（UC-MSC-Exos）。

方案：每日 4 次，连用 2 周。

入组：14 名患者，共 28 只眼。

结果：TBUT（泪膜破裂时间）、Schirmer（泪液分泌）、荧光素染色、OSDI 问卷评分，全部显著改善。

这是一项单臂 1/2 期研究。

虽然没有对照组，但客观指标全面向好，已经很难得。

干燥综合征相关干眼：16 眼，三盲 RCT

试验编号 IRCT20211102052948N1。

制剂：同样是脐带间充质干细胞外囊泡滴眼液。

方案：每日 2 次，连用 2 周。

设计：8 眼用外囊泡、8 眼用 PBS 安慰剂。

结果：外囊泡组明显更好。

TBUT、Schirmer、角膜染色的改善幅度，都显著超过 PBS 对照组。

泪液里的炎症因子 IL-6、MMP-9 下降。

修复因子 EGF、TSP-1 上升。

这是目前证据等级最高的一项。

另外 3 项临床试验还在开展，结论暂未公布

外囊泡抑制眼部炎症的路线图

综述总结了 4 条外囊泡抑制炎症的核心信号通路，

如下图所示。

（图片来源于参考文献1）

① TLR4/NF-κB 通路

干眼时，

角膜上皮的 TLR4 会从胞质跑到细胞膜上。

像警铃被按响，下游 NF-κB 被激活。

大量促炎因子被转录出来。

间充质干细胞外囊泡带着 miR-21-5p 到达眼表。

直接敲低 TLR4，切断 MyD88/NF-κB 链条。

炎症退了，泪液分泌就回来了。

杯状细胞也开始增殖，眼表屏障被修复。

② IRAK1/TRAF6/NF-κB 通路

这是先天免疫的"总开关"。

细胞外囊泡里的 miR-146a 是关键。

它直接结合 IRAK1、TRAF6 的 mRNA。

阻止它们被翻译出来。

眼表红肿、刺痛就不明显。

③ STAT3 通路

细胞外囊泡里的 miR-204 通过结合 IL-6R 的 3′UTR，

直接压制 IL-6 的产生。

把 M1 攻击型巨噬细胞，扭成 M2 修复型。

泪膜更稳，泪液更多。

④ NLRP3 炎症小体

高渗环境会让 NLRP3 组装。

释放 IL-1β、IL-18。

直接损伤角膜上皮屏障。

间充质干细胞外囊泡中的 miR-223-3p 直接靶向 NLRP3 的 mRNA。

下调caspase-1、IL-1β、IL-18。

促进角膜屏障恢复。

科学新发现：外囊泡重塑肠道菌群

这部分，是整篇综述的亮点。

外囊泡不只在眼睛里起作用。

它还在通过"肠-眼轴"（gut-eye axis），

远程调节免疫。

研究人员做了一项关键研究。

在自发性干燥综合征模型小鼠身上，全身给予脐带间充质干细胞外囊泡。

同时联合脾 T 细胞回输。

结果如下图所示：

外囊泡研究组唾液流量增加了。

脾脏 Treg 比例也升高了。

但Th17 比例下降了。

更关键的是——

肠道菌群的丰富度和均匀度，都被重塑了。

因此，外囊泡不仅降低眼表炎症。

还能重塑肠道菌群。

过去干预干眼，思路是"缺啥补啥"。

眼泪少了补人工泪液。

出现炎症则使用激素、环孢素等。

但肠-眼轴的发现，打开了干预的新思路。

眼睛的问题，可能可以从肠道去调。

而外囊泡作为"纳米快递"，

它携带的不只是 miRNA。

还有一套全身免疫重编程的信号。

小结

干眼症，是一场从眼表到全身的慢性免疫紊乱。

外囊泡技术的问世，正在把这种健康问题的干预方式扩写。

最让人兴奋的，是"肠-眼轴"的新角度。

眼干和肠道菌群，原来是同一场失衡的两端。

外囊泡除了抑制眼睛炎症，还能重塑肠道免疫。

不过，未来需要开展更多的研究，

探讨递送效率、量效关系等。

但医学的突破，往往就始于这样的小步探索。

干眼症的干预，正在进入一个全新的维度。

参考文献

1. Yi J, Lu F, Tian Y, et al. Mechanisms of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes in Dry Eye Disease: From Inflammation Pathways to Therapeutic Prospects. Stem Cells International. 2026;2026:2026673.

链接：https://doi.org/10.1155/sci/2026673

2. Zou Y, Xiao W, Liu D, Li X, Li L, Peng L, Xiong Y, Gan H, Ren X. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve disease characterization of Sjogren's syndrome in NOD mice through regulation of gut microbiota and Treg/Th17 cellular immunity. Immun Inflamm Dis. 2024 Jan;12(1):e1139. doi: 10.1002/iid3.1139. PMID: 38270310; PMCID: PMC10777879.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38270310/