【Angew. Chem. Int. Ed.】D₂O为氘源的脱卤氘化新方法！收率高达99%

位点选择性同位素标记是现代合成的重要策略；C─H换为C─D可通过动力学同位素效应改变分子性质。氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）获批更是凸显了选择性氘标记在药物研发中的价值。现有方法具有诸多局限，sp² C─D键的经典构建依赖有机金属/碳负离子中间体再用D₂O等淬灭，通常需要 强碱性或苛刻条件，不适合复杂分子 。光催化与电化学氘化虽有很大进展，但操作简单、可放大且兼容还原敏感官能团的方法仍具挑战。 同时兼顾廉价氘源、温和还原条件、宽官能团耐受性和高氘掺入率的方法仍然稀缺。

近期， WenliangWang等人 报道了一种二硅烷辅助的钯催化芳基和苄基卤化物脱卤氘化反应，以D₂O作为氘源。该反应在温和条件下进行，底物范围广，可提供60余个氘代产物，通常收率较高，且氘掺入率一般大于95%。羧酸、还原敏感官能团以及π-不饱和结构均可兼容，且该方案易于放大。机理研究与二硅烷辅助路径一致：氟离子介导的二硅烷活化促进芳基钯中间体利用D₂O转化为氘代产物。这一操作简便的方法可从易得的卤化物直接获得选择性氘代芳烃，并确立了二硅烷作为钯催化脱卤官能化中“路径 enabling”试剂的地位。【Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e4335022；doi.org/10.1002/anie.4335022】

机理设计与条件优化

设计思想 ：Pd(0)是软Lewis碱、Brønsted碱性弱，芳基C─D键更可能经由[Ar─PdII─D]中间体还原消除生成，而非Pd(0)直接氘化。作者设想氟离子活化Si─Si键，促进硅基转移到芳基钯中间体，生成芳基钯–硅物种，进而与D₂O作用形成C─D键，从而避免强还原性的氘转移试剂。

初步结果 ：以芳基溴1a为模型，1,4-二氧六环和乙腈几乎不反应，DMF唯一有效。初始条件下得到2a收率20%（D掺入>95%），副产芳基硅烷3a收率15%——3a的生成提示可能存在[Ar─PdII─SiR₃]物种，氘化与Ar─Si键形成相互竞争。

二硅烷优化：（Me₃Si）₂与（Me₂PhSi）₂可行；位阻更大的（MePh₂Si）₂和（Ph₃Si）₂几乎不反应（转化率<5%），凸显氟促进活化的重要性。

氟源优化：CsF明显优于NaF（<5%）、KF（46%转化、40%收率）；TBAF和NaOH导致D掺入骤降（分别33%和33%），说明需要“受控的氟介导活化”而非简单碱促进。

浓度优化：降低浓度显著提高氘化选择性——0.4 M时2a仅25%（副产3a 16%），0.2 M时转化率100%、2a 83%；这可能与CsF在高浓度下溶解度受限、氟有效浓度降低、使Ar–Si还原消除竞争路径相对更有利有关。

其他： D₂O减为2当量时收率降至48%；催化剂降至1 mol%时收率86%；不加钯时转化率仅10%。 温度低于60 °C时收率降至56%；THF/TBAF体系收率50%、D掺入仅42%。

最优条件：1a（0.2 mmol）、D₂O 5.0当量、2 mol% Pd(PPh₃)₄、CsF 1.2当量、六甲基二硅烷（Me₃Si–SiMe₃）1.2当量、干燥DMF（2 mL）、80 °C、12 h。2a的NMR收率>95%（分离收率92%），D掺入>95%。

底物范围

标准条件：底物0.2 mmol、Pd(PPh₃)₄ 2 mol%、CsF 1.2当量、Me₃Si–SiMe₃ 1.2当量、D₂O 5.0当量、DMF 2 mL、80 °C、12 h（分离收率）。

富电子芳烃 ：多甲氧基（2a–2c）和氨基取代（2e、2f）芳烃高收率、高D掺入。

缺电子芳烃 ：酯（2i–2m）、酰胺（2n）、酮（2g、2h）、砜（2p）、硝基（2q、2r）、醛（2s、2t）、腈（2u）均良好兼容，收率良好至优秀，多数D掺入>95%。酮、硝基、醛、腈在此还原性条件下不被破坏尤为难得。位阻大的底物（2j、2n）也可反应。2m和2p的烷基位发生部分氘化，可能源于反应条件下的碱促进H/D交换。

游离羧酸 ：2w、2x兼容，芳基和烷基羧酸底物均高收率、D掺入约90%——这类底物在强碱性有机金属淬灭条件和许多还原氘化方法中往往很成问题。

不饱和结构 （2y–2ad）：活化和非活化烯烃、张力环烯烃、芳基和烷基取代炔烃均保留，未发生氢化氘化、异构化或部分标记，凸显该硅基还原环境的温和与化学选择性。

苄基卤化物 ：苄基溴（2ae、2af）、碘化物（2ag）和氯化物（2ah–2aj）均适用，中等至良好收率、高D掺入。2ag同样观察到H/D交换，可能与甲基C─H键酸性较大有关。烯基卤和烯丙基卤则通常得到同偶联或区域异构氘化副产物。

多环与杂芳烃 （2ak–2bi）：萘、菲等稠环底物高收率、D掺入优秀；喹啉、异喹啉、吡啶噻吩、联吡啶、1,10-菲啰啉、咪唑、苯并咪唑、三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩衍生物等广谱杂环均耐受，并实现了喹啉骨架不同位点的发散性氘化。强配位底物如联吡啶（2ba）和菲啰啉（2bb）需较高催化剂负载（5 mol% Pd(PPh₃)₄）；苯并咪唑衍生物（2bd）需XPhos配体或12 mol% Pd(PPh₃)₄才能完全转化，可能是杂环氮配位稳定了低活性钯物种。

芳基氯化物 ：使用商品化联芳基膦配体平台，RuPhos可实现高效氘化，收率良好至优秀、D掺入高。

放大性 ：2a在10 mmol规模上以90%分离收率、>95% D掺入制得。

后期复杂分子标记 ：萜类（2bj、2bk）、药物（2bl）、糖类（2bm）、氨基酸（2bn）、甾体（2bo）衍生的稠官能团化芳基卤均高效氘化，收率普遍高、D掺入优秀。

“卤化–氘化”两步同位素编辑：利用芳烃C–H卤化的位点可预测性，先对代表性药物骨架定位卤化，再进行脱卤氘化。甲氧沙林（2bp）、雌酮（2bq）、非诺贝特（2br）衍生物均高效标记、D掺入高，提供了不扰动分子整体架构的模块化定点同位素标记路线。

机理研究

CsF负载依赖 ：转化率和收率随CsF用量增加而上升，支持氟在二硅烷活化中的关键作用（活性物种本质尚不清楚）。

自由基排除 ：TEMPO不抑制产物生成，说明C–D形成不经自由基路径。

KIE实验 ：H₂O/D₂O竞争实验2a-H/2a-D = 2.3:1；1.5 h平行KIE实验为1.27:1（Equation 2）。表明O–H/O–D断裂或氘转移参与决速，但不太可能是唯一的周转限制步骤。

对照实验 ：化学计量Pd(PPh₃)₄与1a、D₂O反应，无论是否加AgSbF₆夺卤，均检测不到2a——说明D₂O本身或Ag⁺介导的芳基钯中间体夺卤都不足以促成质子/氘解脱钯或还原。

谱学证据 ：化学计量³¹P NMR研究排除了二硅烷对钯的直接氧化加成（与Si–Si键弱极化性质一致）；¹⁹F NMR显示可能生成TMSF；GC–MS数据支持二硅烷作为终端还原剂。

提出的可能路径 ：形成芳基钯–硅物种，随后经D₂O介导转化为芳基钯–氘化物中间体，再经C–D还原消除；但不排除由二硅烷/CsF/D₂O体系产生“氘化物当量”的替代路径。二硅烷可能既充当形式还原剂，又介导氘转移（经Pd–Si中间体，或在CsF存在下促进D₂O生成活性氘当量）。关键硅/钯中间体的身份和基元步骤顺序仍有待确立。

作者开发了一个 以廉价的D₂O为氘源 二硅烷辅助的钯催化 芳基和苄基卤化物的脱卤氘化方法 。该方法将易得的氯化物、溴化物和碘化物转化为相应的C–D产物，在60余个例子——包括富电子、缺电子、杂芳、多环和结构复杂底物——中实现高收率和优秀氘掺入率。其对羧酸、醛、硝基、烯烃、炔烃及其他还原敏感基团的兼容性凸显了硅基还原环境的温和与化学选择性；而在氨基酸、糖类、萜类、甾体和药物衍生底物上的应用证明了其在后期同位素标记和分子编辑中的价值。

参考资料：A Mild Disilane-Enabled Halide-to-Deuterium Manifold With D2O for Aryl and Benzylic Halides；WenliangWang，RyanParlett，LiamHornstein，LandonConklin，QiTang and XiaodongShi；Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e4335022；doi.org/10.1002/anie.4335022