提高肿瘤免疫治疗响应率的联合用药策略和系统管理｜免疫复杂性读书会第25期

导语

免疫机制深深地耦合在宿主的整体结构之中，受限于观察精度和碎片化，我们如盲人摸象般难以窥知全貌，只能秉持方法论的火炬一步步前行。过去半年，我们从对肿瘤免疫现象的大尺度时空和全生命史观察回溯中出发，穿越理论生物学界对免疫现象的形式化与数字化理解，并联合工业界和医学界讨论了实践现状与临床挑战。今日持续半年之久的肿瘤免疫读书会迎来落地演讲，聚焦【如何实现更好的肿瘤免疫治疗？】以深度探讨肿瘤免疫复杂性。本期为免疫复杂性读书会第25期，中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心张晓实教授将在本期以【提高肿瘤免疫治疗响应率的联合用药策略和系统管理框架】为主题，阐述其思考多年的理解框架并引导讨论。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

2011年CTLA4抗体伊匹木单抗上市开启实体瘤免疫治疗新时代。至今为止，实体瘤免疫治疗共有8组18类免疫治疗药物上市，在中国大陆上市的品牌超过30个。以PD1/L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）正在从两个角度改变肿瘤治疗临床实践。 第一，ICIs治疗的生存曲线存在拖尾效应，表明部分晚期肿瘤患者长期生存，甚至临床治愈，从而挑战传统的“姑息性治疗”理念。 第二，ICIs新辅助治疗产生高频病理应答，衍生出“危险适应性治疗(risk-adaptive therapy)策略，部分患者实现免除手术、保留功能、保留器官或免除辅助治疗，挑战传统的可手术患者需要“肿瘤根治术”的理念。但是， ICIs治疗也存在瓶颈。一方面，ICIs单药有效率低。除少数高敏感肿瘤外，PD1/L1抗体单药治疗临床常见实体瘤的有效率波动在10%-30% 之间，存在转移部位（器官）特异性应答。 另一方面，免疫相关不良反应与疗效如影随形。

临床实践正在在两个角度优化免疫治疗。对于存在PD1/L1抗体应答的”热/ 温肿瘤“而言，体系化免疫治疗策略从多维度使内源性免疫应答最大化。体系化免疫治疗策略指在免疫治疗理论指导下，系统治疗活化免疫应答，局部治疗通过降低肿瘤负荷、消灭耐药克隆、诱导免疫应答和促进免疫浸润4种机制克服免疫耐药，从而提高免疫治疗有效率，延长患者生存时间。

对于PD1/L1抗体无应答的“ 冷肿瘤”而言，目前正在研发多种个体化治疗策略。“ 冷肿瘤”的核心机制为肿瘤不能被免疫系统识别，丧失免疫“可见性”。其机制包括肿瘤抗原递呈障碍、肿瘤免疫微环境的代谢异常和基质因素阻碍免疫细胞浸润等。目前针对“ 冷肿瘤”开发的临床治疗策略包括： 1. 靶点介导的合成性免疫治疗，如TCE、CAR-T和ADC+IO等。2.调节抗原递呈效率和树突细胞重编程。3. 多特异性抗体提高肿瘤可见性。

伴随肿瘤免疫治疗2.0 时代的来临，除充分动员内源性免疫应答外，合成性免疫治疗在基础研究成果指导下，将诞生更多高效低毒的免疫治疗药物，恶性肿瘤正在转化成慢性病。

分享大纲

免疫检查点抑制剂的研发成功，开启了肿瘤治疗的新时代。然而在创造晚期癌症长生存展现长尾效应的同时，也有几大困局：大多数癌症患者难以获益或获益有限，某些治疗毒性可能带来致死风险，在部分案例早期疗效评价存在困难，少数案例有超进展风险。肿瘤免疫治疗2.0时代，免疫治疗表现为联合化、系统化、合成化、冷肿瘤热转化，以优化当前条件下的给药策略。

一、 引言：实体瘤免疫治疗的发展与范式转移

1. 时代里程碑：2011年CTLA-4抗体上市开启现代肿瘤免疫治疗；至今全球上市8组18类药物，中国超30个品牌。

2. 核心驱动力：以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）正在从两个维度颠覆传统认知：

• 将部分晚期肿瘤从“支持治疗”推向“临床治愈”。

• 将可手术肿瘤从“根治性切除”推向“功能保留”。

二、 ICIs的疗效特点：改变临床实践的双刃剑

1. 优点一：生存曲线的“拖尾效应”

• 现象：部分患者获得长期生存（如Checkmate 067研究10年生存率43%），从第三年开始出现曲线平台期。

• 意义：挑战晚期肿瘤“支持治疗”理念，证明免疫记忆可带来临床治愈。

优点二：新辅助免疫治疗的高病理应答率

• 现象：NADINA等研究证实pCR/MPR率超60%，部分患者免于辅助治疗。

• 衍生策略：“危险适应性治疗（Risk-adaptive therapy）”——依据新辅助反应调整后续治疗，挑战传统“根治术”理念，实现保器官、降损伤。

瓶颈与痛点

• 有效率低：除高敏感瘤种外，PD-1单药ORR普遍在10%-30%之间。

• 空间异质性：存在转移部位/器官特异性应答（如肝、脑等免疫豁免区疗效差）。

• 毒性伴行：疗效与irAEs（免疫相关不良反应）如影随形，高强度联合带来更高毒性。

三、 优化策略一：针对“热/温肿瘤”的体系化免疫治疗（内源性免疫优化）

1. 概念界定：内源性免疫治疗依赖机体原有的抗肿瘤免疫，适用于PD-1抗体ORR≥10%的初治患者或dMMR/TMB-H人群。

2. 体系化免疫治疗（Systematic Immunotherapy）框架

• 核心逻辑：系统治疗活化免疫应答 + 局部治疗克服免疫耐药。

• 局部治疗的四大价值：降低肿瘤负荷、消灭耐药克隆、诱导原位疫苗效应、促进淋巴细胞浸润。

3.执行路径：“四关四控”原则

• 四大关键环节（优化免疫应答环）：

1. 暴露抗原与促进抗原递呈（放疗、溶瘤病毒、免疫诱导性化疗）

2. 促进浸润，诱导远隔效应（低剂量放疗、瘤内免疫调节剂）

3. 维持瘤内免疫效应细胞活性（动脉灌注、双抗、阻断IL-6）

4. 调节肿瘤细胞死亡信号（穿孔素-颗粒酶途径、死亡受体途径）

• 四大质量控制点：

1. 在体监测免疫系统功能状态（如CD3/8 PET/CT）

2. 保护骨髓功能与免疫细胞（避免不合理合并用药如激素、抗生素、升白药）

3. 防控irAEs（从治疗走向预防，如IL-6Ri预防毒性）

4. 维持免疫效应细胞数量与质量（合理疗程管理）

4. 临床实践：晚期黑色素瘤的整合治疗（冷冻、T-VEC、ICIs动脉灌注等）显著提升3年生存率。

四、 优化策略二：针对“冷肿瘤”的合成性免疫治疗

1. 概念界定：合成性免疫治疗（如CAR-T、双抗、ADC）不依赖肿瘤原有的免疫识别机制，直接人工模拟免疫效应。

2. 冷肿瘤的核心障碍：肿瘤免疫“不可见性”（抗原递呈障碍、微环境代谢/基质屏蔽）。

3. 三大突破策略：

• 靶点介导的合成性免疫治疗：TCE（T细胞衔接器）、CAR-T、ADC+IO（如DLL3靶向药物在SCLC中的应用）。

• 提高肿瘤免疫原性（可见性）：改善抗原递呈机制、DC细胞重编程（纳米/双抗靶向递送、溶瘤病毒转染、mRNA疫苗）。

• 多特异性抗体：如CS2009（aPD-1/aCTLA-4/aVEGF）在pMMR结直肠癌、软组织肉瘤等“冷肿瘤”中展现积极疗效。

五、 展望：肿瘤免疫治疗2.0时代

1. 治疗目标的进化：从“带瘤生存”到追求“分子缓解”，产生持久免疫记忆。

2. 未来方向：精准医学指导的合成性免疫治疗，通过新药研发、有机联合、在体监测，迈向从控制走向治愈的目标。

3. 终极愿景：伴随内源性+合成性免疫的深度融合，恶性肿瘤将逐步转化为可控的慢性病。

核心概念

自第一个免疫检查点抑制剂2011年上市，至今已经有15年；基于广泛的临床实践，当前免疫治疗的毒性管理和治疗策略已经显著得到优化，核心概念如下：

1. 激素节约型免疫相关不良反应管理（Corticosteroid-sparing irAE management）

在免疫检查点抑制剂治疗中，糖皮质激素是控制免疫相关不良反应（irAEs）的一线药物，但系统性激素会抑制T细胞功能并降低抗肿瘤疗效。因此，学界提出“激素节约型管理”策略：优先使用非激素免疫调节剂（如IL-6受体拮抗剂、抗TNF-α制剂）或局部治疗替代全身激素，或在必需时采用最低有效剂量并快速减量。该策略旨在平衡疗效与毒性，避免激素对免疫应答的负面影响，是irAE管理从对症处理向精准免疫调节演进的重要方向。

1. 危险适应性治疗（Risk-adaptive therapy）

危险适应性治疗是一种基于新辅助免疫治疗反应的个体化治疗策略。对于可切除实体瘤，患者接受新辅助免疫治疗后，根据病理或临床应答程度（如pCR、MPR）动态调整后续治疗强度：达到完全应答者可免于手术或辅助治疗，部分应答者行器官保留性局部治疗，无应答者则接受传统根治术。该策略挑战了“最大耐受治疗”的根治性手术原则，体现了以肿瘤生物学行为为导向的精准医疗，在黑色素瘤、膀胱癌等领域已获初步验证。

1. 体系化免疫治疗（Systematic immunotherapy）

体系化免疫治疗是针对“热/温肿瘤”的整合治疗框架，强调系统治疗与局部治疗的协同。其核心是在免疫理论指导下，利用ICIs等系统活化免疫应答，同时联合局部治疗（如放疗、消融、瘤内注射）以降低肿瘤负荷、清除耐药克隆、诱导原位疫苗效应及促进免疫细胞浸润。该策略通过“四关四控”原则（优化抗原暴露、免疫浸润、效应维持和死亡信号，并监测免疫功能、保护骨髓、防控毒性和维持细胞质量）实现免疫应答闭环，旨在克服单药耐药，提升整体疗效。

1. 合成性免疫治疗（Synthetic immunotherapy）

合成性免疫治疗是针对“冷肿瘤”的人工模拟免疫策略，不依赖肿瘤原有的免疫识别机制。通过工程化手段（如双特异性抗体、CAR-T、ADC、多特异性抗体）直接靶向肿瘤细胞或衔接免疫细胞，克服肿瘤抗原递呈障碍和免疫微环境屏蔽。该策略旨在提高肿瘤“可见性”，将冷肿瘤转化为热肿瘤。目前，靶点介导的T细胞衔接器、树突细胞重编程及肿瘤微环境调节等方向正快速发展，为ICIs无应答患者提供了潜在的新一代治疗路径。

1. 适应性停药（adaptive discontinuation）

适应性停药，是免疫治疗进入2.0阶段后，从“持续给药”转向“动态免疫稳态管理”的范式跃迁。其底层逻辑是：1年只是安全底线，真正决定能否退出的，是免疫记忆是否站稳——需以影像缓解深度（CR/代谢缓解）、分子残留（ctDNA/MRD阴性）、器官微环境（避开肝/脑/骨等免疫豁免灶）、毒性负担（irAEs可控）四维变量联合建模。停药前须经MDT评估与共享决策，把“肿瘤负荷、疗效、毒性”置于同一平衡三角；停药后不意味着治疗终结，而是进入高分辨率监测（影像+液体活检+免疫表型），一旦分子复发信号出现，可迅速再挑战或切换局部/合成性免疫模块。它把患者从“终身用药”重新定义为“免疫哨兵已成型、可间歇值守”的慢病态，是危险适应性治疗在停药端的关键闭环。

1. 生理性或病理性免疫豁免区（Physiological or pathological immune-privileged sites）

生理性与病理性免疫豁免区是肿瘤免疫微环境的关键组分。生理性豁免区（如脑、眼、睾丸）经演化形成，借助血脑屏障等物理屏障及TGF-β、FasL等主动抑制免疫，保护精密组织免受炎症损伤。病理性豁免区（如肝、骨、肾上腺）则被肿瘤“劫持”，通过募集抑制性髓系细胞、重塑基质等构建免疫排斥微环境，促进转移与耐药。两者均阻碍免疫细胞浸润，导致ICI疗效低下，是“冷肿瘤”的典型代表。识别这些豁免区对危险适应性治疗、局部联合策略及适应性停药决策具有重要指导意义。

主讲人介绍

张晓实，男，医学博士，教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会第二届和第三届副主任委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员

中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家

广东省抗癌协会黑色素瘤专委会第一届和第三届主任委员

广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会第一届和第二届主任委员，

擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》、《黑色素瘤》、《结直肠癌免疫治疗学》和《肿瘤药物治疗方案及综合治疗评价》，在Nature Communications、Lancet Oncology、Cell Research、Signal Transduct Target Ther、Autophagy、J Clinic Invest和J Natl Compr Canc Netw等著名医学杂志发表SCI收录论文50余篇。

参考文献

[1] Chaudhry S, et al. Utilization of steroid sparing agents for immune-related adverse events (irAEs): management strategies and considerations. Curr Oncol. 2026;33(2):17. https://doi.org/10.1007/s11912-026-01737-y

[2] Amouzegar A, Shaw R, Tsai KK, Olson D, Gibney GT. Stepping on the gas or hitting the brakes: response-driven therapy for melanoma. ASCO Educ Book. 2026;46(3):e520562. https://doi.org/10.1200/EDBK-26-520562

[3] Chikovani T, Magen E. In situ vaccination by tumor ablation: principles and prospects for systemic antitumor immunity. Vaccines. 2025;13(11):1114. PMID: 41295487

[4] Mandracci G, Soliman N, El Khawanky N. Overcoming immune therapy resistance in cancer through innate immune reprogramming. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9554. https://doi.org/10.3390/ijms26199554

[5] Welty NE, Gill SI. Cancer immunotherapy beyond checkpoint blockade. JACC CardioOncol. 2023;5(1):1-15. doi:10.1016/j.jaccao.2022.11.008

读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

2026年11月2日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

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