康方赢下关键一战

李昀 | 撰文

王晨 | 编辑

本届ASCO，迎来了今年创新药领域最受关注的数据之一。

北京时间6月1日，康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期HARMONi-6研究于ASCO大会全体会议（Plenary Session）公布最新结果。与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西组患者死亡风险下降34%，OS达到统计学显著性，两年生存率64.7% vs 48.6%。

在肿瘤治疗领域，让肿瘤晚一点进展并不算稀奇。真正困难的，是让患者活得更久。而这一次，答案来了。

超预期的OS结果：PFS优势完整转化为生存获益

HARMONi-6共入组532例患者，中央型鳞癌占比约63%，PD-L1 TPS＜1%患者占39%，多部位转移、肝转移及脑转移患者占比约33.8%，整体人群基线复杂，代表了真实世界中难治性鳞癌的典型特征。

核心数据显示：依沃西组mOS达到27.89个月，对照组为23.69个月，延长近4个月；HR为0.66，p值0.0017，明显优于预设统计学边界0.0049。

在肿瘤治疗领域，PFS优势能否转化为OS获益从来不是必然事件。肺癌免疫治疗中，后线治疗选择、交叉用药以及患者后续治疗路径，都会持续稀释前线治疗带来的生存差异。正因如此，市场对依沃西此前公布的PFS数据保持谨慎——去年公布的PFS数据已显示明显优势，mPFS达到11.1个月，对照组为6.9个月，HR为0.60。但PFS能否转化为OS，始终是悬而未决的核心问题。此次OS阳性，正面回答了这一质疑。

更值得关注的是HR衰减幅度。依沃西PFS阶段HR为0.60，OS阶段HR为0.66，衰减仅0.06。相比之下，替雷利珠单抗在RATIONALE-307研究中，PFS与OS之间出现了明显的HR衰减。这一对比说明，依沃西带来的临床获益并非停留在影像学层面，而是较完整地转化为了长期生存获益。在业内人士看来，这是本次数据中技术含量最高的发现之一，也是支撑其全球开发逻辑的重要依据——一款药物如果能够把PFS优势较完整地保留到OS阶段，往往意味着其真实疗效更加扎实，后续治疗对获益的侵蚀相对有限。

OS曲线形态的机制之问

数据公布后，一个现象引起关注：OS曲线的形态与预期并不完全一致。

从机制上看，VEGF相关药物通常更早体现优势。通过改善肿瘤微环境、促进免疫细胞浸润，VEGF抑制剂理论上应较快降低疾病进展风险，在生存曲线上的体现是两组患者较早拉开差距。依沃西此前公布的PFS曲线确实符合这一特征，HR达到0.60，早期即显示出明显分离。

但OS曲线呈现出截然不同的特征。前12个月，两组生存曲线差异并不显著；真正的分化发生在12个月之后，并随时间推移持续扩大，至24个月时两组生存率已相差超过16个百分点。这种“延迟分化、后劲持续释放”的形态，更接近经典PD-1免疫治疗药物的长期生存获益特征，而非典型的VEGF抑制剂模式。

对此，一位芝加哥大学临床统计学专家向深蓝观表示：作为PD-1/VEGF双抗，依沃西的两种机制可能在不同阶段发挥不同作用——VEGF相关机制更多体现在前期控制肿瘤进展，而PD-1相关机制则可能更多影响长期生存获益。这与经典IO治疗中观察到的”延迟效应”相吻合：免疫系统的激活需要时间，但一旦启动，获益往往更为持久，不容易被后续治疗所稀释。

当然，目前这仍是基于曲线形态的推测性解读。双机制协同作用的具体机制，以及各自贡献的比例，仍需更长期随访和转化医学研究进一步验证。值得一提的是，OS数据中有一个细节：依沃西组的中位OS在没有最后一个单一事件的情况下将无法达到——这意味着随访时间仍相对有限，长期数据的积累对于进一步厘清机制至关重要。这一问题本身，已成为HARMONi-6最值得持续关注的科学议题之一。

一场关键战役，但更大的考验仍在前方

对康方而言，这已不是依沃西第一次证明自己。此前，依沃西已在PD-L1阳性NSCLC领域头对头挑战K药取得PFS优势，也在EGFR-TKI耐药肺癌中实现OS获益。而这一次，则是在PD-1联合化疗这一全球应用最广泛、最成熟的治疗模式中再次取得成功。

某种意义上说，依沃西已从一个需要证明自己的产品，逐渐成为一个不断验证自己的产品。市场越来越难把它的成功解释为一次偶然。

但局限性同样清晰。HARMONi-6本质上仍是中国单区域研究，入组患者以男性吸烟者为主，入组人群的特征与欧美患者群体存在差异。结果能否外推至全球患者群体，仍有待未来全球多中心研究验证。依沃西的商业价值上限，最终取决于全球市场；而在全球市场，真正的考验仍是K药。

今天它战胜的是替雷利珠单抗联合化疗。在中国市场，这已足以支撑其一线地位的进一步巩固。但未来真正需要回答的，是能否在更广泛的人群、更复杂的竞争格局中持续复制这一优势。

在更大的行业背景下，这份数据的意义或许超出了康方本身。过去几年，中国创新药经历融资寒冬、估值下杀与市场情绪低迷，行业持续面对同一个质疑：中国创新药能否做出真正具有全球竞争力的产品？

HARMONi-6的答案或许还不够终局。但在肺癌这个全球竞争最激烈的适应症战场上，中国创新药已开始参与定义新的临床标准。这或许是本届ASCO最值得记住的地方之一。

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