北京
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在肿瘤微环境中，乳酸几乎无处不在。它是高糖酵解的标志，是肿瘤细胞持续增殖的代谢代价，也是免疫细胞最熟悉却最无奈的“敌人”。
过去十年里，乳酸被证明能够酸化微环境、抑制适应性免疫、诱导免疫抑制细胞扩增，成为肿瘤逃逸的一把隐形利刃。
近期，《免疫》杂志发表了来自浙江大学吕志民/袁瑛/郭栋团队的论文，研究者们首次发现，乳酸竟然还能直接结合STING的cGAMP结合域，以竞争性方式阻断STING激活。
这意味着，在肿瘤细胞高糖酵解产生大量乳酸的环境中，STING这条原本负责识别DNA损伤与病毒入侵的先天免疫通路，会被乳酸从源头关掉，从而让肿瘤在免疫系统面前悄然隐身。
cGAS-STING信号通路是人体抗肿瘤免疫中最强大的先天免疫警报系统之一。当细胞质中出现异常的DNA（如肿瘤细胞碎片）时，cGAS会合成第二信使cGAMP，激活STING受体，进而拉响警报，招募大批免疫细胞来围剿肿瘤。
基于这一机制，科学界曾对STING激动剂寄予厚望。但从临床表现来看，尽管肿瘤细胞内含有丰富的异常DNA，但STING激动剂却未能展现出预期的疗效。
肿瘤究竟施展了什么“魔法”，能在这套高度敏感的免疫雷达下隐身？
研究者在人类胶质母细胞瘤等多种癌细胞系中激活STING通路，分析发现随着培养基中葡萄糖浓度的升高，STING及其下游蛋白（TBK1、IRF3）的激活被显著抑制。直接用乳酸处理细胞，20 mM的乳酸即可大幅降低STING的激活和干扰素（IFNβ）的表达。
分析发现，乳酸和cGAMP竞争结合STING的同一位点，T263/E260A突变体会同时失去结合乳酸和cGAMP的能力。
简单来说，当肿瘤常见的致癌信号表皮生长因子受体（EGFR）被激活时，丙酮酸激酶M2（PKM2）会磷酸化乳酸脱氢酶A（LDHA）的S161位点。这一修饰极大增强了LDHA的活性，使其犹如踩下油门，大幅提升乳酸产量。
乳酸直接结合STING，使其下游TBK1和IRF3无法被磷酸化激活，最终切断了干扰素和趋化因子的释放，CD8+T细胞无法被招募至肿瘤微环境，肿瘤得以在免疫系统的眼皮底下肆意生长。
实验发现，敲低CT2A胶质母细胞瘤小鼠的LDHA，可以显著延缓肿瘤生长，并大幅增加瘤内活化CD8+T细胞的浸润；表达模拟磷酸化的S161D变体，会显著促进肿瘤的生长和免疫逃逸；表达无法被磷酸化的S161A变体，则会消除EGFR驱动的肿瘤恶化。
使用PKM2特异性抑制剂阻断乳酸的过量生成，可以重新“唤醒”STING通路，且该药物与抗PD-1抗体联合使用时，展现出了强大的协同抗肿瘤效果，极大延长了小鼠的生存期。
研究者分析60例人类胶质母细胞瘤患者样本发现，LDHA S161磷酸化水平与组织中的CD8+T细胞浸润和患者生存显著成负相关，这一指标或许也可以作为评估疾病恶性程度及指导免疫治疗的重要参考。
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参考资料：
[1]Guo D, Meng Y, Yang Q, et al. Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion. Immunity. 2026;59:1-14. doi:10.1016/j.immuni.2026.06.004
本文作者丨代丝雨
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