Matteson重排反应

小众但极具价值的反应

Matteson反应

今天我们来聊一聊Matteson反应，什么是Matteson反应？

图 1

经典的Matteson反应是指类卡宾试剂插入C-B键生成多一个碳的同系物，同时保留C-B键，通过反复反应实现模块化链增长。该反应机理在硼化学中具有普适性，其核心步骤为类卡宾试剂（含离去基团的亲核试剂，通常是锂试剂）与硼中心结合后，硼连接的某一基团发生1,2-迁移，从而在R-B键间插入原子或基团。

Matteson反应是一个相对小众的反应，它的小众性主要体现在其复杂的反应机理和对特定条件（如低温、无水无氧环境）的严格要求，这使得它在初学者中较少被提及，然而，该反应在有机合成中具有不可替代的价值，尤其是在药物发现和材料科学领域。比如在药物合成方面，Matteson反应被广泛用于关键中间体的构建，如Vaborbactam和Brivaracetam的合成等。

那么Matteson反应是如何发现的？

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Matteson反应的发现与应用

在化学反应的发现历程中，诸多反应的面世源于偶然，Matteson反应亦是如此。1963年，Matteson团队在对α-溴代烷基硼酸酯（1）的碘取代反应进行深入探究时[J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2599–2603]，意外观察到其反应速率相较于烯丙基溴的碘取代反应快了1.5至2倍。然而，当研究具有吸电子效应的α-溴代酯（2）时，却发现其反应速率显著下降，这一矛盾现象引发了团队的深入思考。他们认为，α-溴代烷基硼酸酯的碘取代反应可能并非遵循传统的亲核取代机制，而是存在一种新颖的反应路径。此外，进一步实验证实，在常规碱性条件下，通常预期卤代烃会主要发生消除反应，但令人惊讶的是α-溴代烷基硼酸酯却优先发生了取代反应。这一发现为探索新的反应机理提供了重要线索。

图 2

为进一步验证，团队通过设计含α-溴代烷基的硼酸酯底物，在碳酸氢钠和正丁醇条件下，观察到溴被苯基或烷基取代的产物，而非预期的正丁醇取代产物。这一结果证实了1,2-碳迁移现象（而非预期的氧迁移），最终揭示了反应的本质-硼酸酯的1,2-迁移机理。其驱动力源于碳硼键远弱于氧硼键。

1980年，Matteson等人成功构建了碳插入C-B键的经典Matteson反应体系[J. Organomet. Chem. 1980, 184, C41-C43；J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7588-7590]而该反应的关键在于二氯甲基锂作为类卡宾试剂。

为了更直观地理解这一点，我们可以参考2021年芝加哥大学董广彬课题组的研究结果[J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14422-14427]。

图 3

2021年，芝加哥大学董广彬课题组研究了氨基硼化合物的碳插入反应，观察到使用溴甲基锂时，反应得到了连续两次插入的产物；而使用氯甲基锂时，则仅获得一个碳插入的产物。这一差异源于溴原子与氯原子在离去能力上的不同。具体而言，溴原子更易离去，在-78摄氏度下即可发生1,2-迁移，并在升温后进一步实现第二次迁移，从而选择性地插入两个碳。相比之下，氯原子的离去能力较弱，其1,2-迁移过程只能在升温条件下进行。而值得注意的是，二氯甲基锂在高温下具有易分解的特性。这一性质巧妙地限制了多次插入反应的发生，使得反应能够精确控制在一个碳的插入，为模块化合成奠定了重要基础。

当然Matteson反应不仅能实现sp³碳的模块化插入，近些年来的研究发现，也可以直接利用Matteson反应引入sp²碳（如烯基、羰基）以及杂原子（O/N），极大拓展了该反应的适用范围。感兴趣的小伙伴可以自行查询相关资料，这里就不详细讨论了。

图 4

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Matteson反应机理

图 5

Matteson反应机理一般包括两步：

第一步是类卡宾试剂的亲核加成：类卡宾试剂（如二氯甲基锂，LiCH₂Cl）与硼酸酯的硼中心结合，形成四配位的“ate complex”中间体。这一中间体是反应的关键，其稳定性决定了后续迁移的可行性。

第二步是1,2-迁移与链增长： 在升温条件下，与硼相连的某一基团（如卤素或烷基）发生1,2-迁移，插入到C-B键之间，实现碳链的模块化增长。迁移驱动力源于碳硼键的弱极性（远弱于氧硼键），使得碳迁移比氧迁移更易发生。

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Matteson反应实例

图 6

Journal of Medicinal Chemistry (2021), 64(14), 10230-10245

Add n-butyl lithium (1.6 M in hexane, 14.0mL, 22.3 mmol) over 20 min to a cool (-95°C) mixture of dichloromethane (6.3 mL, 60.9 mmol) and anhydrous THF (36 mL). Stir the mixture for 20 min at -95°C and add a solution of 2- (benzofuran-3-ylmethyl) boronic acid (+) -pinanediol ester (6.3 g, 20.3 mmol) in anhydrous THF (22 mL) over 20 min. Add a solution of anhydrous zinc chloride (0.5 M in THF, 36.5 mL, 18.2 mmol) at -95°C for 30 min and maintain the inner temperature between -95 and -100°C. Allow the mixture to reach room temperature and stir for 18h. Remove the solvent under vacuum and add diethyl ether and saturated ammonium chloride to the resulting oil. Dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate and concentrate in vacuo to obtain the product.

图 7

Journal of Medicinal Chemistry (2020), 63(14), 7491-7507

Add n-butyllithium (2.5 M in hexane, 18.5 mL, 0.046 mol) dropwise to a solution of dichloromethane (4.2 mL, 0.066 mol) in anhydrous THF (200 mL) over 1 hour.Maintain the internal temperature below -90°C during the addition by cooling the flask with a liquid nitrogen and methanol bath at -100°C.Stir the mixture at -100°C for 30 minutes.Add a solution of the corresponding ester (17 g, 0.033 mol) in anhydrous THF (60 mL) to the reaction mixture over 1 hour, keeping the temperature at -100°C. Slowly warm the reaction mixture to room temperature over a period of 6 hours.Stir the mixture overnight at room temperature.Evaporate the solvent under reduced pressure to remove the THF.Purify the residue by column chromatography using an ethyl acetate/hexanes solvent system to obtain the desired product.

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