Nature：全球首创，靶向tRNA的m7G修饰，治疗实体瘤及血液癌症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

N7-甲基鸟苷（m7G）修饰是最常见的tRNA 修饰之一，主要由METTL1–WDR4蛋白复合物催化。m7G 甲基转移酶METTL1已被证实与致癌转化及多种侵袭性恶性肿瘤的维持相关；然而，靶向 tRNA 修饰酶进行治疗的临床意义，目前尚未明确。

2026 年 10 月 28 日，剑桥大学和 Storm Therapeutics 的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Pharmacological inhibition of METTL1 as a therapy against solid and blood cancers 的研究论文。
该研究开发并表征了一种高效且高度选择性的首创性（first-in-class）METTL1 抑制剂STM9005，其通过降低 METTL1 底物 tRNA 上的 m7G 修饰，在包括实体瘤和血液类恶性肿瘤在内的多种癌症类型中表现出显著的抗肿瘤活性。该研究有力地证明了靶向 tRNA 甲基化是一种有前景的抗癌治疗途径，并表明抑制 METTL1 的催化功能可作为针对多种侵袭性恶性肿瘤的治疗策略。

目前已发现超过 150 种RNA 修饰，转运 RNA（tRNA）是其中修饰程度最高的 RNA 种类之一。tRNA 修饰对其折叠、稳定性及功能至关重要。m7G（N7-methylguanosine）是 tRNA 上最常见的修饰之一，由METTL1–WDR4异二聚体蛋白复合物催化，其中 METTL1 作为催化活性组分，而 WDR4 主要作为支架和 RNA 结合作用。
tRNA 上的 m7G 修饰对稳定 tRNA 结构、调控 mRNA 翻译具有重要作用，还会影响多种细胞过程，包括应激反应和肿瘤发生。近期研究发现，METTL1 也可能在 mRNA 和 miRNA 前体上添加 m7G 修饰，但效率远低于 tRNA。
多项研究表明，表观转录组（epitranscriptome）在癌症的发生和发展调控中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，tRNA 修饰及其相关通路的失调，参与了包括癌症在内的多种人类疾病的发病机制。值得注意的是，METTL1 及其催化活性的上调与致癌转化以及侵袭性血液系统和实体瘤（例如急性髓系白血病、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肝癌和肺癌）的发生与维持密切相关。此外，METTL1 的非催化功能最近被发现通过与多 tRNA 合成酶复合物（MCS）相互作用，参与肉瘤的发生发展。
迄今为止，表观转录组学药物研发工作，主要集中在靶向 mRNA 的 m6A 修饰及其调控因子。近期已有研究报道了 METTL1 的早期原型抑制剂，支持了通过药理学抑制 METTL1 的可行性。然而，这些抑制剂的活性有限且选择性不足，不适用于评估“抑制 METTL1 催化活性”在分子层面和治疗层面的实际影响。
在这项最新研究中，研究团队介绍了STM9005的开发与表征，这是一种高效且高度选择性的首创性（first-in-class） METTL1 抑制剂，通过降低 METTL1 底物 tRNA 上的 m7G 修饰，在多种癌症类型中表现出显著的抗肿瘤活性。

研究团队证实，在多种癌细胞模型（包括白血病、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌和小细胞肺癌）中使用 STM9005 处理后，可阻断细胞生长，诱导分化改变，并扰乱细胞周期进程。这些细胞效应伴随着部分 tRNA 上 m7G 水平的选择性降低及其表达量减少，进而影响了致癌 mRNA 的翻译。

接下来，研究团队在三种实体瘤小鼠模型（黑色素瘤、胰腺导管腺癌、肺腺癌）中进行了体内实验，结果显示，STM9005 可抑制肿瘤生长，并显著延长这三种实体瘤小鼠模型的生存期。在证实了 STM9005 对实体瘤具有抗增殖潜力后，研究团队进一步研究了 METTL1 的药理学抑制对血液系统恶性肿瘤的影响，结果显示，STM9005 同样显著延长了急性髓系白血病小鼠模型的生存期。

这些结果表明，STM9005 特异性抑制 METTL1 的催化活性在体内具有高度疗效，可显著抑制实体瘤和血液系统恶性肿瘤的增殖，且未观察到明显的毒性或长期不良反应。

总的来说，这项研究有力地证明了特异性选择性 tRNA 甲基转移酶抑制剂在体内对癌症具有活性和治疗效果，表明了这类抑制剂有望成为针对存在明确未满足医疗需求的恶性肿瘤开发疗法的有前景的方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11178-z