Science两篇丨母乳中的“隐形代谢信号”与营养真相

撰文丨BioArt

长久以来，医学界与公共卫生领域普遍存在一个深刻的假设：母体是一个坚不可摧的“生理缓冲器”，哪怕母亲自身面临严重营养匮乏或生理压力，母体也会不惜牺牲骨骼、肌肉与脂肪储备，完全平抑营养差异，以确保母乳成分的绝对恒定，为新生儿筑起一道无懈可击的生长屏障。

然而，在资源匮乏地区以及慢性营养不良的严峻现实面前，这种“自我缓冲”机制是否真的毫无破绽？

近日，Science发表了由国际母乳成分（IMiC）联盟主导的两项研究：Nutritional interventions’ impacts on human milk: three trials in low-resource 和Shared patterns of human milk composition link mammary gland function to infant growth settings。研究整合了布基纳法索（MISAME-III队列）、巴基斯坦（Mumta-LW队列）以及加拿大（CHILD队列）三地超过1500份母乳样本，利用现代系统生物学方法，对超过25,000种分析物（涵盖代谢组学、蛋白质组学、微量与宏量营养素及母乳低聚糖HMOs）进行了深度挖掘。这两篇论文重塑了我们对母亲–母乳–婴儿三元体的理解。研究首次揭示了母乳绝非静态稳定的营养混合物，而是动态反映母亲乳腺生理与代谢压力的非侵入性“生物窗口”。

打破“完美缓冲”迷思——慢性营养不良在母乳中留下隐形缺口

为了厘清母体营养与母乳成分的真实映射关系，研究团队运用组合式机器学习管线——结合Joint-RPCA多模态降维技术与基于SHAP（SHapley Additive exPlanations）特征贡献度排序的XGBoost算法，对数万维组学数据进行了无监督与有监督的系统解析。

分析表明，母乳成分并非各部分等比例地“坚不可摧”。尽管宏量营养素（蛋白质、脂肪、碳水化合物）以及母乳低聚糖（HMOs）在一定范围内表现出较强的生理缓冲性，能够抵御短期或轻微的营养波动，但微量营养素（特别是B族维生素）以及特定的中间代谢产物，对母亲的膳食摄入与全身代谢状况高度敏感。在慢性营养不良和持续生理压力的环境影响下，母亲机体的缓冲机制存在局限，导致母乳质量留下隐蔽却深远的影响。

研究证实，母亲的营养亏空会直接转化为母乳微观代谢微环境的重构，这种“隐形缺口”不仅改变了母乳的营养供给，更直接决定了婴儿后续的生长发育轨迹。

母乳中的“隐形代谢警报”——系统生物学揭示乳腺功能受损

通过对庞大组学数据的深度挖掘，研究团队构建了一个由7种关键生物标志物组成的全新面板——包括短链酰基肉碱（乙酰肉碱C2、丙酰肉碱C3、丁酰肉碱C4、戊酰肉碱C5）、游离赖氨酸（Lysine）、硒（Selenium）以及6′-唾液酸乳糖（6′SL），并将其与传统的乳腺屏障指标（钠离子Sodium及Na:K比值）进行了基准对齐。

在这组面板中，戊酰肉碱（C5）等短链酰基肉碱的异常升高最为瞩目。在传统的临床诊断中，钠离子渗入（Sodium）和Na:K比值升高常被用于检测显性乳腺炎或紧密连接受损，但它们主要反映感染与电解质紊乱；而以C5为代表的酰基肉碱面板，则首次捕捉到了传统指标无法覆盖的乳腺细胞代谢应激与组织重构维度。

当母乳中 C5 等代谢物出现显著积聚时，它综合反映了乳腺三大核心功能维度的紊乱，并与婴儿生长迟缓（年龄别体重Z评分/WAZ偏低）直接相关：

• 乳汁合成与分泌能力下降：营养约束激活乳腺上皮细胞中的能量感受器AMPK，抑制定向合成信号mTORC1，进而显著抑制乳腺细胞对关键特定蛋白（如β-酪蛋白 β-casein）及总碳水化合物（主要为乳糖）的生物合成与分泌。

• 血乳屏障通透性增加与旁细胞渗漏：代谢应激损伤了乳腺上皮细胞间的紧密连接结构。随着屏障完整性受损，发生旁细胞渗漏（Paracellular leakage），不仅导致高浓度的钠离子（Sodium）渗入乳汁，更促使血清来源的非特异性蛋白大量涌入，使母乳总蛋白呈现“虚高”的病理状态。

• 免疫与组织修复持续激活及ECM重构：屏障损伤与细胞应激触发了乳腺组织持续的修复与炎症反应。细胞外基质（ECM）重构蛋白（如 Tenascin-C、Agrin）以及免疫防御因子（如 IgA 和钙卫蛋白 Calprotectin）显著上升。Tenascin-C 的异常表达进一步降解基底膜完整性，形成“代谢受阻-屏障受损-组织重构”的恶性循环。

被忽视的泛酸（维生素B5）——连接母亲代谢与婴儿发育的隐形纽带

在这项跨国研究中，最具临床与公共卫生价值的发现之一，是揭示了泛酸（Pantothenic Acid / 维生素B5）缺乏作为 C5 积聚及乳腺代谢受阻的关键上游驱动因素。

泛酸在日常食物中分布广泛，长期以来在人类营养学中被认为“极少缺乏”。然而，哺乳是一项极高能量消耗的生理过程（前6个月每日消耗约670千卡，前4个月累积能量支出与整个孕期相当）。研究团队参照 Mothers, Infants, and Lactation Quality (MILQ) 国际标准参考人群数据，对不同地区母乳泛酸水平进行了分层评估，结果令人震惊：

在加拿大 CHILD 高收入队列中，母乳泛酸低于 MILQ 第50百分位数的比例低于 1%；但在低收入和中等收入地区（LMICs），这一比例呈爆发式分布——布基纳法索 MISAME-III 队列中高达 67.2%，巴基斯坦 Mumta-LW 队列中高达 55.1%。更进一步的诊断阈值分析表明：当母乳泛酸处于严重缺乏状态（处于 MILQ 第10百分位数和第25百分位数以下）时，母乳中的短链酰基肉碱（C2–C5）会出现陡峭的爆发式尖峰，特别是在处于最低10%梯度的产妇母乳中，C5等应激标志物的积聚最为剧烈。

“泛酸是合成辅酶A（CoA）所必需的前体物质。当泛酸供应不足时，细胞内辅酶A池缩减，进而阻碍线粒体三羧酸循环与脂肪酸 β-氧化过程，直接引发戊酰肉碱（C5）等短链酰基肉碱在母乳中的异常积聚。‘泛酸–辅酶A–C5’代谢轴构成了连接母亲营养摄入与乳腺线粒体能量代谢及乳汁合成状态的核心生理机制。”

从分子机制来看，泛酸匮乏导致 CoA 库枯竭，限制了 CPT1（肉碱脂酰转移酶1）介导的线粒体脂肪酸转运与β-氧化效率。此时，乳腺上皮细胞被迫进行代谢重构：在 AMPK/mTORC1 信号通路协同调控下，细胞将有限的能量与底物资源从“制造母乳成分（β-酪蛋白与乳糖）”全面转向“维持细胞自身生存与组织修复”。这种上游营养短板，最终通过 C5 这一隐形代谢警报传导至婴儿，导致其生长轨迹的停滞。

精准干预的威力——平衡能量蛋白补充（BEP）重塑母乳与生长轨迹

既然母乳中的代谢应激信号是由母亲的营养匮乏所驱动，那么针对母亲的靶向营养干预能否逆转这一过程？研究团队进一步评估了平衡能量蛋白补充剂（BEP，含有能量、蛋白质及包括泛酸在内的微量营养素）的临床干预成效。

无监督生长轨迹模型（Group-based trajectory modeling）显示，在布基纳法索 MISAME-III 队列中，最初呈现严重生长停滞（WAZ 偏低）的婴儿被分化为“恢复组”与“未恢复组”。临床干预数据表明，产后向母亲提供 BEP 补充，能够将处于生长风险中婴儿的“轨迹恢复率（Growth Recovery）”提高至 2.32 倍（$RR = 2.32, P = 0.035$）；在巴基斯坦 Mumta-LW 队列中，BEP 干预也显著提升了婴儿生长轨迹的稳定性（$RR = 1.24, P = 0.0014$）。

极其关键的是，在 Mumta-LW 试验的对照观察中，直接向婴儿预防性投喂阿奇霉素（Azithromycin）的药物干预组，并没有对婴儿生长轨迹的稳定性产生任何显著改善。这一鲜明对比强有力地证实了本研究的核心论点：直接针对母亲的营养与代谢支持，其成效远胜于单向面向婴儿的药物干预。从生物学机制来看，BEP 干预之所以能精准修复生长轨迹，是因为补充剂不仅提供了基础的热量和蛋白，更补齐了泛酸等关键微量营养素短板，大幅降低了严重泛酸缺乏的风险。这相当于解除了乳腺细胞线粒体上的“代谢枷锁”，恢复了 CoA 库与 CPT1 介导的脂肪酸氧化，下调了 C5 等应激信号，促使 AMPK/mTORC1 通路重新开启 β-酪蛋白与乳糖的合成。正是这种母乳代谢微环境的源头修复，为处于生长停滞边缘的婴儿提供了轨道复位的生理动力。

重新定义“母亲-母乳-婴儿”三元组与未来展望

这两篇发表于《Science》的系统生物学研究，彻底重塑了我们对母乳本质的认知：母乳绝非静态、被动的营养混合物，而是一个敏感、动态反映母亲乳腺生理状态、线粒体代谢压力及组织屏障完整性的“非侵入性生物窗口”。

长久以来，全球公共卫生策略在应对 LMICs 地区的婴儿生长迟缓与营养不良时，往往过于偏重在出生后对婴儿进行单向的辅食添加或药物干预，却忽视了“母亲-母乳-婴儿”三元组中母亲乳腺代谢健康这一枢纽环节。研究清晰地揭示，当母亲陷入慢性营养不良时，其乳腺细胞在分子层面承受着严峻的代谢应激，并直接折射在母乳质量与婴儿的生长停滞上。这一发现为全球母婴健康策略提出了全新的视角与挑战：当我们重新认识了母乳中的这些隐形代谢信号，全球公共卫生策略该如何从单纯关注“鼓励母乳喂养”，转向“精准支持母亲的代谢与营养健康”？

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制版人： 十一

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